抗凝治療下血栓持續(xù)進展的特魯索綜合征1例

蔡春花，林少娜，林瑞云

（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院重癥監(jiān)護室，廣東 汕頭 515041）

惡性腫瘤患者的血液系統(tǒng)處于高凝狀態(tài)，發(fā)生癌性血栓的風險較非腫瘤患者高，這種惡性腫瘤與血栓的關(guān)系，1865年由Trousseau首先報道，此后人們將惡性腫瘤患者發(fā)生的任何血栓性事件稱為特魯索綜合征(Trousseau’s syndrome)。特魯索綜合征常發(fā)生于肺癌、消化系統(tǒng)惡性腫瘤、婦科惡性腫瘤等實體瘤患者[1]，治療上以抗凝治療為主。在抗凝情況下血栓持續(xù)進展的病例較為少見。本文報道1例在抗凝治療靜脈血栓情況下血栓持續(xù)進展的特魯索綜合征晚期肺癌患者。

1 病例資料

患者女性，61歲，因“咳嗽、咳痰3月，體檢發(fā)現(xiàn)右肺占位1周”于2019年10月8日入院。既往體健。入院診斷：右肺占位查因。白細胞13.1×109/L，血紅蛋白130 g/L，血小板255×109/L，肝腎功能及心電圖未見異常，CT示右肺癌并雙肺、肝、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。入院后第3天患者出現(xiàn)左下肢腫脹、疼痛，無伴乏力，癥狀進行性加重。血管超聲示左下肢股淺靜脈、腘靜脈、脛后靜脈血栓形成(圖1)。予利伐沙班20 mg/d口服抗凝治療。縱膈淋巴結(jié)穿刺活檢病理結(jié)果為轉(zhuǎn)移性低分化腺癌，傾向肺源性；免疫組化：CK7(+)，CK20(-)，CDX2(-)，Ki67(80%+)，NapsinA(+)，TTF-1(+)，P63(-)，P40(-)。結(jié)合免疫組化及CT結(jié)果，診斷為右肺腺癌Ⅳ期。基因檢測EGFR第19-Del突變(+)，予甲磺酸奧希替尼80 mg/d靶向治療。10月25日患者開始出現(xiàn)言語不清，反應(yīng)遲鈍。神經(jīng)系統(tǒng)查體陽性體征為不完全性混合性失語，頭顱MRI示左側(cè)大腦半球廣泛腦梗死(累及左側(cè)額、頂、顳葉，圖2A、B)，D-二聚體12.35 mg/L，白細胞25.3×109/L，血紅蛋白108 g/L，血小板25.6×109/L，凝血功能正常。治療上在促血小板生成基礎(chǔ)上繼續(xù)予利伐沙班20 mg/d口服抗凝及甘露醇脫水、清除自由基等。10月30日患者出現(xiàn)躁動、左側(cè)肢體乏力，神經(jīng)系統(tǒng)查體左側(cè)肢體肌力1級，CT示左額、頂、顳廣泛腦梗死(圖2C)。因患者出現(xiàn)急性左心衰并肺水腫，病情重，當日轉(zhuǎn)重癥監(jiān)護室搶救治療。白細胞 13.7×109/L，血小板 17.3×109/L，D-二聚體30.16 mg/L，超敏肌鈣蛋白787 pg/mL，腦利尿鈉肽前體高達14.50 ng/mL。心電圖示急性前壁心肌梗死。治療上予呼吸機輔助通氣，停用利伐沙班，在輸注血小板、促血小板生成基礎(chǔ)上給予治療量低分子肝素鈣(5 125U，1次/12 h)抗凝治療。11月4日患者血小板上升至105×109/L，予加用氯吡格雷75 mg/d抗血小板聚集處理。11月7日復(fù)查CT示左側(cè)腦梗死較前好轉(zhuǎn)，新發(fā)右額、顳、頂腦梗死，脾梗死，余同前(圖2D)。經(jīng)治療后超敏肌鈣蛋白下降至66 pg/mL，腦利尿鈉肽前體2.69 ng/mL，D-二聚體6.41 mg/L。11月14日復(fù)查CT左、右額頂顳腦梗死范圍較前縮小，脾梗死(圖2E)。患者因肺癌進展，預(yù)后差，于11月23日出院。

圖1 左下肢靜脈超聲圖(箭頭示血栓形成)

圖2 患者頭顱影像學(xué)檢查

2 討論

本病例患者為右肺腺癌Ⅳ期，屬于特魯索綜合征高危人群。該患者先后出現(xiàn)左下肢靜脈血栓、雙側(cè)大腦動脈栓塞、心肌梗死、脾動脈梗死，為典型的特魯索綜合征病例。近年來，對于癌性靜脈血栓的抗凝治療研究發(fā)現(xiàn)，直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulant agents，DOACs)不亞于甚至優(yōu)于肝素[2-4]。《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療中國專家指南(2019版)》[5]也建議對于癌性靜脈血栓的抗凝治療，可口服Xa因子直接抑制劑作為首選單藥治療方案之一，急性期口服利伐沙班15 mg，2次/d，3周后改為20 mg/d。本病例針對患者左下肢靜脈血栓，予口服利伐沙班抗凝，患者左下肢腫脹癥狀有所好轉(zhuǎn)，但用量不足，抗凝不充分，一定程度上與后續(xù)發(fā)生的一系列腦動脈栓塞、心肌梗死相關(guān)。也有報道癌癥患者即使在足量DOACs治療靜脈血栓情況下仍發(fā)生了腦動脈栓塞[6]。癌性栓塞除了與血液系統(tǒng)處于高凝狀態(tài)相關(guān)外，還與腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境釋放、表達的生物因子影響血小板功能及血小板的過度聚集相關(guān)[7-8]，所以對于癌性栓塞的抗凝治療，應(yīng)該兼顧血液的高凝狀態(tài)和抗血小板聚集治療。DOACs僅能通過抑制Xa因子起到抗凝作用，而肝素不僅能抗凝，而且通過抑制癌細胞釋放的粘蛋白起到抗血小板聚集的作用，通過對選擇素、整合素等的作用起到抗癌作用[9]，這是DOACs所不能及的。所以，對于癌性血栓，特別是累及動靜脈系統(tǒng)的特魯索綜合征，肝素抗凝效果優(yōu)于DOACs。

目前，對于癌性腦卒中，低分子肝素鈣是首選的抗凝藥物[10]，但抗凝的同時需權(quán)衡患者的獲益與出血風險。該患者轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室時存在重度血小板減少癥，為抗凝禁忌癥，在既往研究基礎(chǔ)上[11]，抗凝方案調(diào)整為輸注血小板、促血小板生成前提下給予治療量低分子肝素鈣抗凝治療。在癌性栓塞中，血小板的聚集起到重要的作用，此外，血小板還與腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、血管生成相關(guān)[12]，所以抗血小板治療對于抗凝、抗腫瘤均至關(guān)重要。在患者血小板升至正常低值時，予加用氯吡格雷抗血小板聚集治療。經(jīng)過抗凝、抗血小板聚集治療，最終遏制了血栓的進一步發(fā)展。據(jù)報道，癌性血栓患者的年生存率僅為12%，低于非癌性血栓患者[13]。在患者存在重度血小板減少癥的抗凝不利條件下，我們巧妙地采用低分子肝素鈣抗凝聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療的方案，最終取得了抗凝成功，亦未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)血腫等并發(fā)癥，迄今為止，尚未有類似的報道。

通過本病例也很好地佐證了對于癌性血栓，特別是累及動、靜脈系統(tǒng)的特魯索綜合征抗凝療效方面，低分子肝素鈣明顯優(yōu)于DOACs，而且安全。在抗血小板聚集的藥物方面，氯吡格雷與阿司匹林均能通過不同的作用靶點起到抗血小板聚集作用。此外，阿司匹林還有抗腫瘤作用[14]。那么，對于特魯索綜合征的治療，低分子肝素鈣聯(lián)合抗血小板聚集藥物與低分子肝素鈣單藥抗凝療效相比怎樣？出血風險是否會增加？在抗血小板聚集的藥物選擇方面，阿司匹林與氯吡格雷療效相比怎樣？以上三點有待于進一步大樣本的研究。在未來的研究中，對于高發(fā)病率、高死亡率同時發(fā)病機制復(fù)雜的癌性血栓，如何從發(fā)病機理上尋求更精準、更巧妙、更有效、低風險同時又經(jīng)濟、病人依從性好的抗凝及預(yù)防性抗凝方案，也有待于進一步研究。