米力農(nóng)聯(lián)合高頻震蕩通氣治療新生兒缺氧性肺動脈高壓的療效及對HIF-1α ET-1 HO-1水平的影響

曹祎明 胡玉蓮 于鳳琴 王廣州

缺氧性肺動脈高壓( hypoxic pulmonary hypertension，HPH)是一種臨床上罕見的綜合征，好發(fā)于新生兒[1]。HPH的臨床表現(xiàn)為肺血管痙攣、肺阻力增高、右心室擴(kuò)張功能減退等，但早期無顯著表現(xiàn)[2]。由于患兒的心肺功能不健全，HPH可嚴(yán)重?fù)p傷其心肺功能，引發(fā)一系列嚴(yán)重并發(fā)癥。目前，治療HPH最理想的方式為吸入一氧化氮和體外膜肺，但一些醫(yī)院在技術(shù)和經(jīng)濟(jì)方面有所局限，無法采用這兩種方法[3]。有研究[4]認(rèn)為，缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)、內(nèi)皮素-1(edothein-1,ET-1 )、血紅素氧合酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)在HPH中均呈現(xiàn)高表達(dá)，故HIF-1α、ET-1、HO-1是本病的重要觀察指標(biāo)，通過下調(diào)上述指標(biāo)可達(dá)到抑制本病進(jìn)展的目的。高頻振蕩通氣是臨床上最常見的方法，但單方面使用效果不佳。有學(xué)者[5]指出，米力農(nóng)聯(lián)合高頻振蕩通氣治療新生兒重度持續(xù)性肺動脈高壓(neonatal severe persistent pulmonary hypertension,PPHN)患兒具有較好的療效，可顯著改善患者預(yù)后?；诖?，本文選取我院收治的62例HPH患兒為研究對象，旨在探究米力農(nóng)聯(lián)合高頻振蕩通氣治療患兒的療效及對HIF-1α、ET-1、HO-1水平的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2016年1月至2018年6月鄭州市婦幼保健院收治的62例新生兒HPH患兒作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分成觀察組和對照組，每組各31例。觀察組，男患兒18例，女患兒13例；出生時間2～22 h，平均(13.22±3.35)h；體質(zhì)量2 600～3 920 g，平均體質(zhì)量(3 260.31±356.11)g；Apgar評分2～8分，平均(7.23±1.98)分；對照組中男患兒19例，女患兒12例；出生時間3～23 h，平均(13.31±3.41)h；體質(zhì)量2 630～3 964 g，平均體質(zhì)量(3 260.41±356.88)g；Apgar評分2～7分，平均(7.33±2.01)分。兩組患兒基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本文研究經(jīng)我院醫(yī)院倫理委員會一致通過并批準(zhǔn)施行，研究經(jīng)家屬同意且簽署同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡均37周及以上；②經(jīng)臨床特征、心電圖等檢查確診為HPH，HPH符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟病者；②先天性血管嚴(yán)重畸形者；③肺發(fā)育不全者；④對本研究藥物過敏者；⑤合并心律失常；⑥合并肺炎；⑦其他呼吸道疾病；

1.3 方法 兩組患兒治療前均給予強心、鎮(zhèn)靜等對癥支持治療。必要時給予抗生素抗感染治療，多巴胺維持患兒正常心功能。

對照組行高頻通氣治療，具體治療方法如下：采用呼吸機(英國SLE5000)對患者進(jìn)行高頻通氣治療，設(shè)置參數(shù)：震蕩頻率10～15 Hz，震蕩幅度35～45 cmH2O，據(jù)患兒病情調(diào)整吸入氧濃度。

基于高頻振蕩通氣治療的基礎(chǔ)上，給予觀察組患者聯(lián)合米力農(nóng)(海尼藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123179)治療，負(fù)荷量為50 μg/kg，緩慢靜脈注射，并給予0.5 μg/(kg·min)進(jìn)行維持，兩組均連續(xù)治療48 h，觀察其治療療效。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定 ①療效判定[7]：治療后，患兒各癥狀消失，血氧飽和度(degree of blood oxygen saturation，SPO2)>90%為顯效；臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，SPO2上升率>10%為有效；未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②動脈血氣水平：應(yīng)用全自動血氣分析儀(生產(chǎn)公司：Instrumentation Laboratory Co.型號：GEM Premier 3000)，測定所有患兒治療前后的氧分壓(partial pressure of oxygen，PaO2)、二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)。③血清HIF-1α、ET-1、HO-1水平測定：在治療前后，采集患兒的2 mL的外周靜脈血，用EDTA抗凝，于常溫下3 000 r/min，離心10 min，零下80℃的冰箱中保存。采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction PCR)檢測法[試劑盒選自上海復(fù)申高科技(集團(tuán))實業(yè)公司]對HIF-1α、ET-1、HO-1水平的變化進(jìn)行檢測，觀察治療前后變化情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒療效比較 兩組患兒總有效率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較

2.2 兩組患者HIF-1α、ET-1、HO-1水平比較 觀察組患者HIF-1α、ET-1、HO-1治療前后的差值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后HIF-1α、ET-1、HO-1水平比較

2.3 兩組患兒PaO2、PaCO2比較 觀察組患者PaO2、PaCO2治療前后的差值高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后PaO2、PaCO2比較

3 討論

HPH是新生兒常見疾病，由于患兒受到多種缺氧性疾病的侵害，從而造成其肺血管痙攣、肺循環(huán)阻力進(jìn)一步升高，引發(fā)動脈壓上升。臨床上可引發(fā)嚴(yán)重的低氧血癥和心功能不全，甚至危及生命安全[8]。HPH的發(fā)病機制比較復(fù)雜，主要是由于患兒各項器官未完全發(fā)育成熟，造成圍產(chǎn)期缺氧，致使血氧濃度下降，酸性代謝產(chǎn)物增加，致使患者酸中毒，機體氧化亞氮相應(yīng)減少，肺血管發(fā)生損傷，血管擴(kuò)張不佳，增加肺動脈阻力，最終發(fā)生HPH[9]。故及時有效地降低HPH，減少心臟損害及其病變程度，可有效降低新生兒死亡率。

作為一種全新的通氣模式，高頻振蕩通氣是新生兒較為理想的呼吸支持方式，其通氣頻率較快，并具有較小的潮氣量，有助于起到較好的氣體擴(kuò)散作用，不僅能加快二氧化碳排出速度，同時也能維持氣道在平均壓狀態(tài)下的氣體交換效果。另外，高頻振蕩通氣可產(chǎn)生雙向壓力，對患兒肺泡通氣功能的提高具有一定的幫助[10]。作為磷酸二酯酶抑制劑，米力農(nóng)能選擇性抑制磷酸二酯酶III的活性，可促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，對心肌收縮功能具有顯著的增強作用。同時，米力農(nóng)還可增加心排出量，在擴(kuò)張血管方面具有一定的作用，明顯改善患兒的心功能。本研究顯示，與對照組相比，觀察組的總有效率得到提高。這與李曉艷等[12]研究結(jié)果一致。提示高頻振蕩通氣可提供更為穩(wěn)定的氣道壓力，降低氣壓傷，進(jìn)而保護(hù)患兒肺部，提高通氣質(zhì)量；米力農(nóng)改善患兒血流、降低肺循環(huán)阻力，兩者合用大大提高了HPH治療效果[13]。林麗聰?shù)萚14]指出，米力農(nóng)聯(lián)合高頻振蕩通氣治療新生兒中重度持續(xù)肺動脈高壓可改善患兒的血氣水平。本研究顯示，觀察組患者PaO2、PaCO2治療前后的差值顯著高于對照組。提示米力農(nóng)可對患兒的心肺排血量起到顯著的增強效果，同時，高頻振蕩通氣可促進(jìn)氣流均勻分布在肺組織中，米力農(nóng)聯(lián)合高頻振蕩通氣治療可改善患者的血氣指標(biāo)[15]。

目前研究[16]表明，HPH和HIF-1α、ET-1、HO-1具有相關(guān)性，在缺氧時，患兒肺組織中的HIF-1α表達(dá)過高，當(dāng)HPH發(fā)生時，HIF-1α指標(biāo)水平明顯升高，而當(dāng)HPH患兒恢復(fù)正常時，HIF-1α也隨之降低。作為一種內(nèi)源性血管收縮因子，ET-1的合成、釋放、代謝的主要場所位于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中。當(dāng)患兒缺氧時，肺血管內(nèi)皮受到損傷，增強基因表達(dá)與釋放，從而引發(fā)血管強烈收縮，ET-1指標(biāo)隨著HPH嚴(yán)重程度而升高，ET-1升高越明顯[17]。一氧化碳在血紅素氧合酶(heme oxygenase HO)作用下生成。HO總共有三種同工酶，其中HO-1可被多種因素誘導(dǎo)，故稱誘導(dǎo)型HO，可被缺氧等多種因素誘導(dǎo)。研究[18]發(fā)現(xiàn)，抑制HIF-1α、ET-1、HO-1水平可使得HPH患兒恢復(fù)正常水平。本研究顯示，觀察組患者的HIF-1α、ET-1、HO-1顯著低于對照組。與上述結(jié)果一致。提示米力農(nóng)聯(lián)合高頻振蕩通氣可顯著抑制HIF-1α、ET-1、HO-1水平，促進(jìn)患兒康復(fù)。

綜上所述，米力農(nóng)聯(lián)合高頻振蕩通氣治療HPH患兒具有較好的臨床效果，可降低患兒的HIF-1α、ET-1、HO-1水平，改善患兒的動脈血氣水平，值得臨床推廣。