鹽酸美金剛的合成改進

蘇 旭，閆 晗，谷成玉，吳茂江，闕日明

(1.張家港九力新材料科技有限公司,江蘇 蘇州 215625；2.山東凱威爾新材料有限公司,山東 淄博 255400；3.上海亞虹醫藥科技有限公司,上海 浦東 201206)

中國已經毫無懸念早早進入了老齡化社會。各種數據和預測顯示2020年中國老齡人口將達到2.55億，占比18%，超過聯合國關于老齡化社會的標準。困擾老年人最主要的問題是失能，約占老齡人口的20%，其中主要疾病為老年性癡呆或者阿爾茲海默(AD)疾病。到目前為止，科學家尚未找到有效根治該疾病的藥物，只能控制癥狀和疾病進展。在有限的對癥治療的藥物中，美金剛處于非常重要的地位，是首屈一指治療AD癥狀的藥物。

鹽酸美金剛是由德國Merz公司研制的癡呆癥治療藥物，是一種新型、低中度親和力、電壓依賴、非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗藥，可非競爭性阻滯NMDA受體，降低谷氨酸引起的NMDA受體過度興奮，防止細胞凋亡，改善記憶，是新一代改善認知功能的藥物。2002年2月，歐洲專利藥品委員會(CPMP)批準其用于中、重度阿爾茨海默病患者的治療，同年8月在德國上市，2003年10月17日被美國食品與藥品監督管理局(FDA)批準用于治療中、重度阿爾茨海默病患者。進一步的研究表明，鹽酸美金剛對輕、中度阿爾茨海默病患者也有效。2015年FDA又批準了批準美金剛胺/多奈哌齊(Namzaric)復方膠囊，為AD患者又提供了一種選擇。

鹽酸美金剛胺( Memantine Hydrocloride) ，商品名為易倍申，化學名為1-氨基-3，5-二甲基金剛烷鹽酸鹽，關于鹽酸美金剛胺的制備方法，國內文獻報道的主要有以下幾種方法:

( 1) 溴代法[1-2]。即由起始原料1，3-二甲基金剛烷經溴素溴化得到1-溴-3，5-二甲基金剛烷中間體。此中間體通過濃硫酸作用下和乙腈或者尿素等制得中間體N-乙酰美金剛，進一步水解反應制得目標產物。

溴代法的主要問題就在于大量溴素的使用。溴素本身屬于劇毒品，揮發性液體，具有高腐蝕性，對操作者，實驗設備以及車間環境具有極大的損害，應盡量避免使用溴素。且溴化產物不穩定，不利于儲存。

(2)硝化法[3]。即1，3-二甲基金剛烷經通過硫酸硝酸進行硝化得到硝基中間體，然后再還原得到美金剛游離堿，鹽酸成鹽后得到目標產物。

硝化反應屬于危險反應，按照相關要求，需要額外增加安全設施設備，加大了投入和危險性。且硝基還原需要氫化，也是屬于安全隱患比較嚴重的反應。

(3)氯代法[4]。采用AlCl3和叔丁基氯對起始原料進行氯代。此法收率較好，按照文獻報道，總收率可達76%。其問題也不容忽視，AlCl3需要無水條件，且反應過程中釋放出HCl氣體，具有腐蝕性。另外叔丁基氯易于消去形成異丁烯，需要現場制備，增加了操作的難度。此法叔丁基氯本身易發生消去反應，需要不停添加無水三氯化鋁，并且1-氯-3，5-二甲基金剛烷的活性不高，反應轉化困難。整個反應對溫度要求較苛刻，增加了能耗。

(4)乙腈法[5]。文獻報道，乙腈法采用叔丁醇和乙腈通過濃硫酸發生Ritter反應，得到中間體乙酰美金剛胺，再水解制得游離美金剛。

此法避免了各種危險試劑和危險條件，但仍有較嚴重的缺點，需要使用叔丁醇。但是在濃硫酸作用下，會產生異丁烯，既浪費原材料，又有安全隱患。

(5)其他方法。比如甲酰胺法，此法也需要用到濃硝酸和濃硫酸。還有通過N-羥基鄰苯二甲酰亞胺( NHPI) 催化下[6]，經濃硝酸硝化得到1-硝基-3，5-二甲基金剛烷。

基于以上分析，我們試圖找到一種既安全環保，又操作便利成本低廉的合成鹽酸美金剛的方法。以乙腈法為主要路線參考，進行反應改進和優化。根據筆者對反應的理解，叔丁醇并不參與反應，其作用可能是作為稀釋劑，控制濃度。

我們嘗試了不添加叔丁醇的情況下，嘗試了反應，發現結果不錯。因此我們確定了以下反應路線：1，3-二甲基金剛烷溶于濃硫酸，滴加乙腈，得到乙酰美金剛胺，高溫下NaOH水解酰胺鍵得到游離美金剛，再經酸化得到目標產品。操作簡便，安全可控，成本降低。總收率可達75%。

1 實驗部分

1.1 1-乙酰氨基-3,5-二甲基金剛烷(N-乙酰美金剛，2)的合成

在500 mL的三口燒瓶中，將1,3-二甲基金剛烷(1，國藥集團化學試劑有限公司， 99%， 40 g，0.244 mol )和濃硫酸(235 mL)混合，得到分層無色液體，冰水冷卻到30 ℃以下；攪拌下滴加乙腈(95 g)，反應過程中由于放熱劇烈，控制乙腈滴加速度，以保證體系內部溫度不超過75 ℃。

滴加完畢后，形成均相淺黃色液體，控制溫度在60～65 ℃，繼續反應18 h。TLC顯示1已經轉化完畢，冷卻到室溫；將反應液倒入350 mL冰水中，攪拌；DCM萃取(100 mL×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得白色固體粉末2(51 g，90%)，GC純度99%；mp 112～115 ℃;1H NMR ( 400 MHz,DMSO-d6),δ:0.80( s，6H)，1.08( s,2H),1.21～1.31 ( m，4H) ，1.51～1.55 ( m，4H) ，1.72 ( m，5H),2.04～2.06 ( m，1H),7.31( s，1H，NH)。

1.2 1-氨基-3,5-二甲基金剛烷鹽酸鹽，(鹽酸美金剛，4)的合成

水解反應：在3 L三口燒瓶內，將N-乙酰美金剛(150 g，0.679 mol )和乙二醇(1500 mL)混合，再依次加入NaOH(150 g，3.75 mol)和水(150 mL)，加熱到160 ℃，攪拌反應18 h；冷卻至室溫，倒入到2000 g冰水中。正庚烷1000 mL萃取3次。合并有機相，500 mL水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾去除干燥劑得淺灰色溶液，直接用于下一步反應。

成鹽：攪拌下，往上一步反應得到的溶液中滴加濃鹽酸(80 g， 0.79 mol)，滴加過程中析出白色固體，直至不再有固體析出；過濾，干燥，得白色固體4(132 g，)132g。兩步收率合并：90%，GC 純度99%；mp 292 ～ 295 ℃。1H NMR (400 MHz， CDCl3)，δ: 0.85 ( s，6H)，1．07～1.18 ( m，2H) ,1.29( m，4H)，1.38～1.46 ( m，4H)，1.62(s，2H) ，2．14～2.16(m，1H)，7.98( br，3H)。

2 討論

第一步Ritter反應是合成鹽酸美金剛的關鍵步驟，我們考察了乙腈的使用量，反應溫度和時間的影響，優化得到合適的反應條件。

2.1 乙腈用量的考察

乙腈用量的考察見表1。

表1 乙腈用量(DMA：CAN)與轉化率及收率的關系

在4.5eq，收率偏低，大于13.5eq沒有明顯提高；純度均大于98%。

2.2 反應溫度的影響

反應溫度的影響見表2。

表2 反應溫度、反應時間與轉化率及收率的關系

當溫度較低時，即使反應超過24h，也仍然有大量DMA殘留，并且后處理得到的東西明顯不純，性狀不好。溫度在較高情況下，反應液變成褐色，盡管無原料DMA剩余，但是收率不高，且顏色較深。

2.3 反應時間的影響

反應時間的影響見表3。

表3 反應時間與轉化率及收率的關系

根據2.1和2.2考察優化后的條件，進一步對反應時間進行考察。反應時間在10h，明顯轉化不完全。超過24h，對反應沒有幫助。

第二步酰胺的水解反應需要較高的溫度，單純用水，難以完全轉化。所以我們選擇乙二醇來提高反應體系溫度。反應液經正庚烷萃取，替代甲苯，甲苯有可能造成苯的殘留給質量研究帶來不必要的麻煩。正庚烷溶液無需濃縮，得到的溶液直接進行成鹽反應，可簡化操作，且不影響產品質量。

2.4 可能的機理

通常，金剛烷的參與的Ritter反應，以碳正離子的形式和氰基的氮原子形成共價鍵，在水的作用下，形成酰胺[7]。所以碳正離子的形成，是反應的關鍵。

1,3-二甲基金剛烷和1-羥基-3，5-二甲基金剛烷或1-溴-3，5-二甲基金剛烷不同，并不容易形成碳正離子。我們發現1，3-二甲基金剛烷單獨與濃硫酸或者乙腈并不發生反應，而必須三者混合，且乙腈必須有較大的量，反應才能完全。我們猜測，乙腈除了參與Ritter反應形成酰胺，可能還存在其他作用，于是我們猜測以下機理：

3 結論

本文以1，3-二甲基金剛烷為起始原料，在濃硫酸作用下和乙腈進行Ritter 反應、再通過高溫堿性水解得到游離堿溶液，最后成鹽得到高純度的鹽酸美金剛，產品總收率為82 %，GC 純度≥ 99.9%。對鹽酸美金剛合成工藝進行了系統研究和優化，使反應條件溫和，后處理操作簡便，工藝收率提高，生產成本降低，更易于工業化生產。此改進方法避免了如液溴、濃硝酸等毒劇試劑和易燃易爆等危險反應，具有較大的工業價值和潛在的社會經濟效益。