基于SEER數據庫脊柱骨肉瘤預后預測模型列線圖的建立

徐 侖 程 默 嚴望軍

骨肉瘤是一種惡性的原發性骨腫瘤，預后差，常早期發生轉移。骨肉瘤發病年齡呈雙峰分布，好發于青少年，在老年人群中也較多見[1]。骨肉瘤是最常見的原發性骨腫瘤之一，同時也是最常見的原發性脊柱肉瘤。約3%～5%的骨肉瘤發生于脊柱，占所有原發性脊柱腫瘤的3%～15%[2～4]。在原發性脊柱骨肉瘤中，胸腰椎較頸椎和骶椎更為好發，常見椎體受累，也可侵犯椎弓根等后部結構或累及臨近節段椎體[5,6]。由于脊柱骨肉瘤鄰近大血管、神經等重要結構，腫瘤可能局部侵犯這些結構造成破壞，并很難達到根治性切除，限制了外科治療的開展。目前認為手術加新輔助化療的療法是治療脊柱骨肉瘤的有效方案[7]。由于原發性脊柱骨肉瘤較為罕見，對于這種疾病的了解限于病例報道和對照研究。

美國國立癌癥研究所的監測、流行病學和結果(SEER)數據庫從美國約28%的人口中收集癌癥患者的發生率和生存數據，提供了豐富而較為可靠的脊柱骨肉瘤患者臨床數據[8]。本研究利用SEER數據庫中的癌癥患者樣本數據構建原發性脊柱骨肉瘤患者的預后模型并繪制列線圖，以預測脊柱骨肉瘤的3年和5年總生存率(overallsurvival, OS)。

資料與方法

1.數據來源：SEER數據庫中收集了自1973年以來涵蓋美國18個不同地區約28%人口的癌癥病例數據。數據庫中包含有關腫瘤原發部位，組織學，診斷時間以及包括手術和放射療法在內的治療方案和死亡年份等信息。使用SEER*Stat 8.3.6軟件提取數據集SEER 18 Regs Custom Data (with additional treatment fields)中的患者數據。

2.納入、排除標準：(1)納入標準：①診斷為骨肉瘤的病例[國際腫瘤疾病分類(ICD-O)：9180、9181、9182、9183、9184、9185、9186、9187、9192、9193、9194、9200]；②腫瘤發生部位為脊柱、骶骨、尾骨等部位(C41.2、C41.4)。(2)排除標準：①手術方式未知的病例；②放療與化療情況未知的病例；③第6版美國癌癥委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)分期不詳的病例；④腫瘤分級、種族、性別不詳的病例。

3.研究變量：從SEER數據庫中提取的協變量包括年齡、種族(黑色人種、白色人種、其他種族)、性別、婚姻狀況(單身、已婚)、腫瘤原發部位、AJCC分期(6th)、腫瘤分級(Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級)、生存時間(月)、存活狀態、手術以及放化療情況。通過X-tile軟件確定年齡的最佳臨界值(圖1)為20歲和60歲[9]。SEER數據庫中的手術代碼在不同的時間段有所不同，為獲得所有時間段的手術情況，人為構建了一個變量：①未手術(早于1998年的手術代碼：00；1998年后的手術代碼：00)；②次全切除術(早于1998年的手術代碼：10、20；1998年后的手術代碼：19、25、26)；③根治性切除術(早于1998年的手術代碼：30、40、50；1998年后的手術代碼：30、40、41、50、52、53、54)。經過篩選，總共將273例符合標準的脊柱骨肉瘤患者納入本研究。

圖1 X-tile軟件分析患者年齡最佳截斷值A.橫軸將年齡從低到高排列，縱軸將年齡從高到低排列，三角形各色塊代表所有可能的年齡截斷值；B.直方圖顯示年齡的最佳截斷值為20歲及60歲；C.生存分析顯示按照截斷值進行的年齡分組預后差異有統計學意義

4.統計學方法：通過單因素和多因素的COX比例風險回顧模型確定與原發性脊柱骨肉瘤患者總生存率有關的獨立危險因素，納入相關因素將患者分為高風險組與低風險組并繪制生存曲線。繪制3年和5年總生存率的列線圖。對列線圖進行了內部驗證，使用C指數(C-index)評估列線圖性能，C指數范圍在0.5～1.0，C指數越接近1.0代表模型可信度越高[10]。并繪制校準圖以比較預測生存率與觀察到的生存率的一致性。以上步驟通過R(3.6.1版本)軟件及RMS程序包分析完成。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.患者人口統計學與臨床病理學特征：最終納入研究的273例患者診斷時間為2004～2015年。其中男性118例(49.79%)，女性119例(50.21%)，男女性別比例持平。白色人種占比最多，達181例(76.37%)。腫瘤分級中惡性程度者居多，Ⅲ級與Ⅳ級者分別為77例(32.49%)和140例(59.07%)。超過一半的患者接受了手術治療，未接受手術的患者有100例(42.19%)。共172例(72.57%)患者接受了化療，而接受放射治療的患者較少，共59例(24.89%)。研究隊列中患者中位隨訪時間為16個月，詳見表1。

表1 患者人口統計學與臨床病理學特征與單變量分析結果 (n=237)

2.影響總生存率的預后因素：使用COX回歸模型進行單變量和多變量分析。在單變量分析中，未發現與脊柱骨肉瘤總生存率顯著相關的因素(表1)。在查閱相關文獻后，確定了納入多因素COX回歸分析的變量(年齡、腫瘤轉移情況、手術情況、原發部位、腫瘤分級、放療及化療情況)，年齡、腫瘤轉移情況和化療是影響脊柱骨肉瘤總生存率的獨立危險因素(表2)[11～15]。

表2 患者多變量COX比例風險回歸模型分析結果

3.繪制列線圖與驗證：基于建立的多因素COX回歸模型，使用R軟件繪制預測脊柱骨肉瘤患者3年和5年總生存率的列線圖(圖2)。列線圖中不同變量軸上的每個變量值向上垂直投射，即可在最上方的標尺中得出變量值對應的點數。不同變量的點數相加得到總點數，在總點數標尺上垂直向下投射即可獲得患者的3年和5年總生存率的預測值。在內部驗證中，C指數為0.677(95% CI：0.643～0.711)。繪制了3年與5年生存率的ROC曲線，計算曲線下面積(area under ROC curve，AUC)分別為0.645與0.737(圖3)，校準圖顯示預測生存率和觀測生存率有良好的一致性(圖4)。

圖2 預測脊柱骨肉瘤患者3年及5年生存率的列線圖列線圖中不同變量軸上的每個變量值向上垂直投射，即可在最上方的標尺中得出變量值對應的點數。不同變量的點數相加得到總點數，在總點數標尺上垂直向下投射即可獲得患者的3年和5年總生存率的預測值。*轉移程度采用第6版AJCC分期系統

圖3 基于列線圖繪制的預測3年與5年總生存率的ROC曲線A.3年生存率ROC曲線；B.5年生存率ROC曲線

圖4 列線圖預測3年及5年總生存率的校準圖A.預測3年總生存率；B.預測5年總生存率

討 論

骨肉瘤是最常見的骨惡性腫瘤之一，約占骨原發性惡性腫瘤的20%。骨肉瘤常見于四肢，而在脊柱少見。脊柱骨肉瘤約占脊柱原發腫瘤的3%～15%[2,16,17]。脊柱骨肉瘤通常可導致疼痛，疼痛甚至會影響患者正常睡眠。由于腫瘤可累及椎管，約2/3的患者會出現神經系統損害[15]。作為一種高度惡性的腫瘤，原發性脊柱骨肉瘤患者的預后一般較差，本研究中納入的237例患者中位生存時間為16個月。

Sundaresan等[18]報道了24例患有脊柱骨肉瘤的患者，其中位生存時間為18個月，與本研究的觀察結果相似。Shives等[17]研究了27例脊柱骨肉瘤患者，患者接受姑息性手術與術后放療或化療相結合的治療方案，中位生存期僅10個月。有研究報道脊柱骨肉瘤患者1年的總生存率約為70%，而在5年之后則下降至10%[11]。

由于脊柱骨肉瘤發生率較低，診斷脊柱骨肉瘤預后相關因素的研究也相對較少。Zils等[19]對20例脊柱骨肉瘤患者的臨床資料進行了分析，通過生存分析得出結論，年齡<40歲、未發生轉移以及腫瘤的完整切除提示患者能有較好的預后。Schoenfeld等[20]對26例脊柱骨肉瘤患者進行回顧性研究，包括手術、化療和高劑量放療在內的綜合性治療可改善患者的生存率。綜合以往對脊柱骨肉瘤預后風險因素的研究，本研究將年齡、轉移程度、治療方式、原發部位等納入多因素COX回歸模型，并構建了預測3年和5年總生存率的列線圖。其中，年齡、腫瘤轉移情況和化療是影響脊柱骨肉瘤總生存率的獨立危險因素。

骨肉瘤患者的年齡分布極具特點，具有兩個年齡高峰，分別是10～20歲和65歲以上[21]。骨肉瘤雖然往往多發于兒童或青少年人群，但脊柱骨肉瘤常發生于年齡較大的人群中[22]。青少年的骨肉瘤正好處于人體生長發育時期，該年齡段的骨肉瘤可能與骨的快速增殖相關，腫瘤多發于股骨遠端、脛骨近端等快速生長的部位。而老年人的骨肉瘤則大約有50%是繼發性骨肉瘤，由佩吉特(Paget)病、動脈瘤樣骨囊腫、侵襲性骨母細胞瘤等良性或侵襲性疾患發展而來。病因不同，這兩類患者對化療的敏感度也不盡相同，老年人骨肉瘤的化療敏感度相對較差。因此，也有學者認為從生物學行為來看，這兩類患者的骨肉瘤可以看做是不同的腫瘤[23]。

本研究納入的變量當中，由于年齡為連續性變量，故使用X-tile軟件在研究人群中分析患者年齡最佳截斷值[9]。將年齡分組為兒童與青少年(<20歲)、成年人(20～59歲)和老年人(≥60歲)。在多因素分析中，相較于兒童與青少年，成年人(95% CI：1.00～4.24，P<0.05)和老年人(95% CI：1.31～9.52，P<0.05)的預后較差。通常認為兒童時期的骨肉瘤惡性程度較高，預后不佳[24]。但多項研究均顯示骨肉瘤患者的生存隨年齡增長而降低。Mankin等[25]對648例骨肉瘤患者的回顧性分析發現隨著年齡增長，患者生存率從78%降至39%。這與本研究中脊柱骨肉瘤患者生存率隨年齡變化的趨勢相似。高齡患者生存率較低可能也與老年人群相對較差的身體狀態和基礎疾病有關。Huang等[26]使用SEER數據庫將年齡和其他變量進行了單因素分析，發現年齡與較高的AJCC T分期和較大的腫瘤直徑有關，這可能解釋了為什么年齡是影響總生存率的風險因素。

脊柱骨肉瘤外科治療的主要目標是達到邊緣陰性的根治性切除。與發生于四肢的骨肉瘤不同，脊柱的解剖結構復雜，較難取得切緣陰性的整塊切除。通常認為，為達到根治性切除目的整塊接觸脊柱骨肉路在手術技術上較為復雜，常需要進行廣泛的脊柱重建[11]。至于是否可以進行整塊切除，取決于腫瘤在脊柱中的解剖學位置與范圍，當腫瘤侵犯雙側椎弓根累及椎動脈孔或椎板時，或者累及齒突時，則幾乎無法整塊切除腫瘤[15]。在以往的研究中，達到根治性切除可改善神經功能狀態并延長患者生存期[27]。Ozaki等[2]研究了22例患脊柱骨肉瘤的患者，其中5例患者接受了廣泛或邊緣陰性的切除術，與其余17例患者比較，生存率比較差異有統計學意義(P=0.033)。Feng等回顧了接受整塊切除的脊柱骨肉瘤患者與病灶內切除患者間的預后差異，接受整塊切除的7例患者中僅1例局部復發，而接受病灶內切除的患者中的局部復發率達到55.5%。

本研究未發現手術方式對患者預后影響具有統計學意義，這可能是由于本研究納入了1973～2012年的脊柱骨肉瘤患者，而較早期的脊柱骨肉瘤的整塊切除大多為分塊切除，腫瘤細胞污染手術野的風險高。Bhatia等[11]對所在機構過去27年接受治療的脊柱骨肉瘤患者進行回顧性研究，發現與接受非整塊切除術的患者比較，接受整塊切除的患者生存率有所提高。此外，以1999年為界，1999年之后的患者生存率提高，較之前的患者比較，差異有統計學意義。這可能與2002年引入整塊切除手術提高了患者生存率有關。在早期文獻報道中，以往接受根治性切除患者由于手術技術限制，較難達到手術邊緣陰性的切除，局部復發率可達到20%，總生存率也相應受到影響，這可能是本研究中手術方式對患者預后影響不顯著的原因。

骨肉瘤被視為一種全身性疾病，局部腫瘤的根治并不能治愈本病，關鍵是對潛在的微小轉移灶進行全身性治療。20世紀70年代以前治療主要是高位截肢和關節離斷術。大多數患者在術后6～18個月出現肺轉移，5年生存率低于20%，其原因是在確診時80%以上的患者已發生了肺的微小轉移。與單純手術或僅在手術后化療比較，術前8～12周進行新輔助化療可延長患者的生存期與術后到發生轉移的時間間隔，常用化療藥物包括阿霉素(多柔比星)、順鉑和大劑量甲氨蝶呤或異環磷酰胺。Schwab等報道接受新輔助化療且手術切緣污染的患者未出現局部復發和遠處轉移，并認為這可能與化療效果有關。Schoenfeld等[20]系統回顧了骨肉瘤的治療方式，推薦將新輔助化療作為骨肉瘤的常規治療手段。目前一致認為，包括輔助化療或新輔助化療和手術在內的綜合療法是治療原發性脊柱骨肉瘤的最有效的方法。

由于骨肉瘤對放射治療反應度低，傳統放療的效果有限。隨著放療技術發展，新型放療技術如立體定向放射治療(stereotactic radiotherapy，SRT)、術中放療等可用于脊柱腫瘤的治療。與化療相似，放射治療也可分為新輔助放療(術前)、輔助放療(術中或術后)和單純放療[15]。新輔助放療可減小腫瘤尺寸，使手術切除更安全可行。對于手術切緣陽性的骨肉瘤患者，在術后可以應用輔助放射減少局部復發。Delaney等回顧性分析了41例骨肉瘤患者，認為放射治療可以術后用于未達到根治性切除的患者。Schoenfeld等[20]納入了26例脊柱骨肉瘤患者進行回顧性研究，認為包括手術、新輔助化療和放療結合的綜合治療方案可以提高患者的短期生存率。

基于建立的多因素COX回歸模型，本研究繪制了可視化的列線圖并進行了內部驗證，C指數與校準圖顯示該模型具有較好的預測脊柱骨肉瘤患者3年及5年總生存率的能力。但本研究仍存在一定的不足：(1)本研究納入多因素分析的變量來源于其他文獻。(2)研究人群中白色人種(76.37%)與黑色人種(14.35%)占大部分，黃色人種占比很少，使列線圖在亞洲人群中使用可能會造成偏差。(3)由于SEER數據庫包含來自不同時間段多個中心的患者數據，盡管本研究使用了一系列納入、排除標準減小數據異質性，但仍可能影響結果的準確性。(4)本研究構建的列線圖只進行了內部驗證，尚需要獨立的患者人群數據進行外部驗證,以進一步證實模型的可靠性。

綜上所述，脊柱骨肉瘤作為脊柱部位常見的原發性惡性腫瘤，具有較高的病死率，且影響患者的生活質量。本研究利用SEER數據庫脊柱骨肉瘤患者數據建立了預測脊柱骨肉瘤患者3年及5年總生存率的多因素預測模型并繪制列線圖，并在內部驗證中展現出良好的預測能力。盡管存在一定的局限性，該模型可為脊柱骨肉瘤患者提供個性化的生存預測，為臨床診療提供較為準確的參考信息。