自主神經調控防治心律失常的研究進展

王 曼 綜述，雷 遷,2△ 審校

(1.電子科技大學醫學院，四川 成都 610054；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院麻醉科，四川 成都 610072)

心律失常作為臨床上最為常見的疾病之一，已逐漸發展成為全球流行病。研究表明其發生機制十分復雜，近年來研究發現，自主神經系統(autonomic nervous system，ANS)心臟自主神經系統(CANS)的相互作用是心律失常發生和發展的關鍵機制。心臟自主神經系統(cardiac autonomic nervous system，CANS)可分為外源性CANS(ECANS)和內源性CANS(ICANS)，對心臟的調控機制較為復雜，針對不用類型的心律失常，具體調控機制也不同。明確ANS對心律失常的發生、發展機制，對指導臨床防治工作具有重要意義。現就ANS調控防治心律失常的研究進展進行綜述。

1 心律失常的自主神經調控機制

ANS由交感神經系統和副交感神經系統組成，許多研究表明，ANS失衡在誘發和維持心律失常上具有顯著影響。自主神經過度激活會加重已經存在的心臟疾病，且易在原來疾病基礎上誘發心律失常，如心房顫動和室性心律失常，從而加重病情[1]。

1.1 心房顫動心房顫動是臨床上最常見的快速性心律失常之一，大量研究表明ANS過度激活極易誘發心房顫動，尤其是心臟神經叢(ganglionated plexus，GP)及星狀神經節過度興奮。相反GP消融能有效逆轉和抑制有效不應期的縮短，避免心房易損期不斷增寬等心房電生理改變，達到抑制心房顫動的目的[2]。同樣研究表明對左右側星狀神經節、左迷走神經心支進行冷凍消融后，心房顫動可被有效抑制[3]。Wijffels等[4]在研究中發現，間歇性起搏心房可導致心臟電生理重構，由此發生持續性心房顫動。而快速起搏心房會造成交感神經支配異構和神經芽生，從而出現顯著的神經重構和交感神經調控失衡，誘發心房顫動[5]。后期Yu等[6]的研究也證實了這點，他們發現快速起搏心房能促進自主神經重構，電生理重構和自主神經重構互相影響促進，形成惡性循環，是心房顫動誘發和維持的重要因素。低水平上腔靜脈刺激既能夠逆轉重構過程，又能在心房顫動發生早期打破這種惡性循環。

1.2 室性心律失常ANS在室性心律失常中同樣起著重要調控作用。左側星狀神經節(left stellate ganglion，LSG)的激活可能是惡性心律失常的主要誘因。Zhou等[7]發現超過86.3%的惡性心律失常在發生初期15秒內均會出現LSG異常放電，這一發現為交感神經激活誘導室性心律失常提供了直接證據。高強度刺激LSG容易延長復極化，觸發早后除極，誘導尖端扭轉型室性心動過速和心室纖顫。研究表明室性心動過速、心室纖顫(VT/VF)和心臟猝死與交感神經支配異構和神經芽生有關[8]。Fallavollita等[9]通過正電子發射斷層掃描技術發現VT患者交感神經出芽增多，且主要發生在正常心肌和瘢痕組織邊緣。這些研究均說明交感神經的高度激活和交感神經的萌發或過度興奮與VT/VF的發生有關。

近年來研究發現腎交感神經(renal sympathetic denervation，RSD)的激活也會促進心交感神經激活，從而誘發室性心律失常[10]。RSD可抑制心室肌基質重構和電重構，從而抑制心律失常。孟冠南等[11]對RSD和LSG消融進行比較，發現RSD消融術確實能減低LSG的活性，也有降低心梗后室性心律失常的作用。根據這些研究結果，可以認為腎交感神經和心臟交感神經之間存在一種雙向正反饋調節機制，是室性心律失常發生的重要一環。

2 自主神經相關心律失常防治策略

干預ANS手段已被證實在臨床上具有治療和調控心律失常的作用，另外自主神經調控治療心律失常還具有顯著優點，心臟交感系統具有記憶作用，治療時間越長治療效果越好[12]。目前研究發現，對以下幾個關鍵靶點進行調控能達到自主神經再平衡，調控心律失常的效果。

2.1 頸動脈竇刺激(carotid sinus stimulation，CSS)頸動脈竇作為壓力感受器同時接受交感神經和副交感神經的壓力反射，因此CSS在治療心房顫動和室性心律失常上均有良好的作用。不同強度刺激頸動脈竇治療效果不同，低強度頸動脈竇刺激(LL-CSS)可有效治療室性心律失常，但是高強度頸動脈竇刺激(HL-CSS)不僅不會起到治療作用，反而會誘發心房顫動。LL-CSS通過調節心臟ANS，延長有效不應期，降低心房易損期及有效不應期離散度，起到抑制心房急性電重構的作用[13]。研究表明，LL-CSS或許可成為治療心房顫動的一種新型神經干預手段。相反Linz等[14]通過豬動物模型探究HL-CSS的治療效果，發現實施HL-CSS后心房有效不應期下降，心房易損期亦明顯增加，心房顫動誘發率從0%增加到了82%。另外有學者發現LL-CSS(閾值為80%)可延長心室有效難治性電位，顯著降低急性心肌梗死時室性心動過速的發生[15]。

2.2 迷走神經刺激(vagus nerve stimulation，VNS)VNS治療心律失常其療效同刺激強度有著直接聯系。研究表明相比高強度VNS，低于閾值強度的VNS才對心心房顫動動有保護作用，具有治療效果。低強度VNS能夠抑制心房電重構作用，讓心臟交感神經恢復正常水平，達到抑制心房顫動發生、治療心律失常的作用[16]。除此之外，低強度VNS能抑制促炎細胞因子；在缺血時保護連接蛋白43；抑制線粒體轉變孔的開放，調控線粒體通透性，抑制氧化應激反應和細胞凋亡；最后還能調控一氧化氮(NO)信號通路，維持其正常信號轉導[15～17]。以上可能是低強度VNS治療心律失常的病理生理學基礎。傳統VNS需要切開頸部皮膚，創口較大，目前有研究表明低強度電刺激迷走神經耳支是一種良好的無創，安全治療手段。電刺激迷走神經耳支可降低心肌梗死犬自發性室性心律失常發生率，增加心室電穩定性，減輕心肌梗死所致的心室間質纖維化[18]。

2.3 脊髓刺激(spinal cord stimulation，SCS)研究表明SCS能有效治療頑固性心絞痛以及慢性心力衰竭，在缺血性心律失常，急性心肌梗死誘發的心律失常上均有保護調控作用。基于T1～T5水平的SCS能降低交感神經對壓力反應的反射刺激，恢復交感神經同副交感神經協助調控心臟功能平衡水平，同時還能降低心率變異性以及抑制LSG，減少交感神經活性的異常升高[19]。Ferrero等[20]發現SCS能減少T波變動起到抗心律失常的作用，同時這種效應還具有時間相關性，與治療時間呈正相關。Wang等[21]利用動物實驗探究SCS潛在作用機制，發現其有益作用可能與其有助于調節c-fos基因、神經生長因子(NGF)和2型小電導鈣激活鉀通道基因SK2的表達有關。

2.4 心房自主神經節刺激心房自主神經節刺激最常見的手段是GP消融法，GP消融多聯合肺靜脈隔離術治療心房顫動，相比于單純肺靜脈隔離術治療，聯合治療更能減少陣發性心房顫動患者肺靜脈隔離術術后心房顫動的復發。Katritsis等[22]對242例陣發性心心房顫動動患者進行隨機分組，在為期兩年的治療隨訪后發現，聯合治療相比于單純治療組有更好，更持久的治療效果，治愈率更高。最新研究發現GP消融聯合肺靜脈隔離術治療會發生低概率的迷走神經反應，這與肺靜脈隔離術手術中易發生部分GP損傷有關[23]。GP消融不易完全消融，術后易發生自主神經再生問題，這兩點都會導致術后心律失常的再發生。針對后者已有學者提出了解決方案：短期GP內注射肉毒素可起到抑制術后心心房顫動動復發的作用，心外膜注射肉毒素可能是一種預防心房顫動而不傷及心肌或神經元件的替代方法[24]。另外研究發現左心房GP心外膜注射一定配方劑量的氯化鈣也能逆轉術后心房有效不應期的縮短，抑制術后心房顫動的發生[25]。最新研究發現通過注射利多卡因可實現REG和LEG的交感阻斷，實現干預心律失常的作用[26]。以上幾種微創方法將自主神經調控治療心律失常擴大到不適合手術的患者，具有廣闊的應用前景。

2.5 腎去神經化(renal denervation，RDN)腎神經的調控非常廣泛，包括下丘腦在內大部分控制心血管系統的大腦區域均受其調控，因此腎神經活性會直接影響心血管系統功能。RDN能抑制交感神經活性，在出現負性傳導和負向變化時能延長房室結有效不應期，增加正向文氏點周長，還可降低全身或局部組織交感神經張力[27]。同時RDN可以逆轉心臟和星狀神經節的神經重構，改善梗死邊緣區心肌的電生理重構，從而降低心肌梗死后室性心律失常的發生[28]。在缺血性心衰中同樣可以逆轉心房電重構和結構重構，抑制心房顫動的發生，其有益作用可能與預防磷酸化肌醇肽3-激酶、AKT、內皮一氧化氮合酶信號通路下調有關[29]。研究表明RDN聯合肺靜脈隔離術可有效降低心房顫動發生率，對于合并高血壓的患者效果更明顯。有學者提出腎動脈外膜冷凍消融可能比經導管腎去神經化治療心律失常效果更好，這對RDN治療心房顫動提供了新方向[30]。

2.6 左側心交感神經切除(left cardiac sympathetic denervation，LCSD)LCSD在臨床上被廣泛用于治療各種心律失常，特別是針對β受體阻滯劑耐受或者使用植入式心律轉復除顫器后出現多次電擊的VT/VF患者[31]。有報道顯示，LCSD在治療長QT綜合征上也有良好的效果。Surman等[32]通過回顧性研究發現，接受T1～T5左交感神經切除術，部分或全部切除星狀神經節治療的長QT綜合征患者大部分術后沒有出現心律失常，同時還降低了對β受體阻滯劑的依賴性。這些研究表明T2～T5交感神經切除術可作為長QT綜合征手術治療的一種選擇。Chauhan等[33]研究發現心臟交感神經鏈不同區域在傳遞心臟信號時具有不同效應，左交感神經鏈的尾端節段(T4～T6)具有更大的抑制心律失常發生的潛力，因此這可能成為臨床治療心功能受損更有針對性的靶點。心臟結節病引起的心律失常采用抗心律失常藥物治療或導管消融均很難治愈，而LCSD可有效治療該類型心律失常[34]。另外，LCSD也是治療兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速的一大重要治療選擇[35]。

3 小結

心律失常種類繁多，發生機制復雜，心臟ANS 紊亂已被證實是誘發各種心律失常的重要機制，正是了解到心臟ANS 在心律失常中起到的關鍵作用，不少學者提出針對ANS 不同靶點的治療可起到治療心律失常的作用。通過干預ANS 多個關鍵靶點治療心律失常的手段相信在臨床上會運用得越來越多，相對于傳統藥物治療和導管消融，這類治療手段具有治愈率更高、效果更持久、不易再次誘發的優點，具有非常廣闊的臨床應用前景。