肺癌危險因素及早期篩查方法研究進展

裴艷麗，許建名，徐冰凌，汲陽，楊芳芳

香港大學深圳醫院呼吸內科，廣東 深圳3250000

肺癌是嚴重危害人類健康的主要公共衛生問題之一。近年來，其發病率呈逐年上升趨勢，已居世界惡性腫瘤發病率首位[1]。對于早期肺癌，肺癌根治術為患者提供了治愈機會，患者往往有良好的預后[2]。但早期肺癌在臨床中無癥狀難以被發現，超過80%的肺癌患者錯過了治療的最佳時間[3]。在肺癌早期篩查中，肺孤立性結節作為肺癌主要早期征兆之一，對其進行及時的檢測診斷對患者早期肺癌的篩查具有重要意義[4]。但早期肺部結節微小，篩查有較大難度。近年來隨著各種腫瘤血清標志物及臨床預測模型的發現，為肺癌患者的診斷及預后評估開辟了新的道路。

1 危險因素

1.1 吸煙、環境、職業及精神心理

吸煙是全球健康問題，也是肺癌盛行的主要危險因素。Hjelmborg等[5]的研究指出肺癌發生風險與吸煙數量的平方呈正比。同時，Rocco等[6]指出，吸煙是肺癌的重要危險因素，戒煙具有重大的公共衛生學意義。固體廢物、生物燃料（如煤炭和木柴）消耗所釋放的顆粒物和一氧化碳等均可增加肺癌的風險[7-8]。目前，國際癌癥研究機構已經確定鋁、砷、石棉、焦炭和煤氣等12個職業性接觸因素對人肺有致癌作用[9]。此外，Xu等[10]進行了Meta分析顯示中國人群肺癌發生風險與A型性格、精神心理狀況直接相關，而新鮮蔬菜、水果、體育鍛煉以及飲茶是肺癌發病的保護因素。

1.2 氣道疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）亦是由吸煙引起的全球最致命的疾病健康問題。COPD與肺癌具有相同的潛在傾向性：高病死率、常見的危險因素以及潛在的共同炎癥過程[11]。COPD的氣流受限、肺氣腫以及急性加重的嚴重程度是預測肺癌的獨立危險因素，在未來的肺癌篩查中，應考慮到這些風險因素[12-13]。方芳等[14]發現，COPD會降低非小細胞肺癌患者表皮生長因子受體和間變淋巴瘤激酶驅動基因突變發生率，從而影響患者病情發展。Ilie等[15]采用ISET篩選富集技術檢測了245例無癌癥患者的循環腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC），通過細胞形態學分析鑒定CTC，并通過研究其上皮和間質標志物的表達確定其特征。在COPD患者中可以檢測到CTC，但臨床目前無法檢測到肺癌，于是該研究提出監測“哨點”CTC陽性COPD患者可能有助于肺癌的早期診斷。

1.3 氣道微生物狀態

隨著對生物系統的“高通量”認識的出現，宿主基因組與微生物群落的相互作用正成為人類疾病研究的焦點[16]。Yan等[17]研究證實唾液微生物群與肺癌之間的聯系，指出肺癌患者唾液中嗜二氧化碳嗜細胞菌和韋永氏球菌屬的水平明顯升高，這兩種生物組合可能區分鱗狀細胞癌和腺癌，可能是肺癌檢測潛在的生物標志物。Lee等[18]研究發現，肺癌患者厚壁菌門、TM7門以及韋榮球菌屬和巨球形菌屬顯著富集；其中，提示巨球形菌和韋榮球菌具有作為預測肺癌生物標志物的潛力。錢盼盼等[19]則提出，微生物在腫瘤發生、發展的過程中起到關鍵作用。總之，肺微生物群變化影響著肺癌發生發展。

1.4 遺傳易感性

遺傳易感性在腫瘤發病機制中扮演著重要的角色，肺癌的發生具有家族聚集傾向。Lin等[20]的一項臨床研究報告指出，肺癌家族史或其他癌癥家族史會增加肺癌發生的風險；其中女性親屬的家族癌癥史是肺癌發生的一個強有力的預測因子。

2 肺結節的影像學特征

鑒于影像學在早期肺癌診斷中扮演著重要的角色，2011年國際癌癥研究協會（theInternational Association for Study of Cancer，IASLC）、美國胸科協會（American Thoracic Society，ATS）以及歐洲呼吸學會（European Respiratory Society，ERS）聯合發表的關于肺腺癌分類標準中特別強調了影像學的臨床應用以及與多學科領域的整合；因此，臨床掌握結節特定的影像學形態學特征有助于鑒別病灶的性質。

2.1 胸部計算機斷層掃描（CT）表現

2.1.1 肺結節的位置分布 肺結節定位在良惡性結節的鑒別方面有著重要的作用。Horeweg等[21]分析指出，肺腺癌主要分布在肺的外圍和胸膜附近，而鱗狀細胞癌主要分布于肺的中央或中間區域。肺葉間裂結節（perifissural nodule，PFN）是鄰近肺裂周圍的肺部結節[22]。McWilliams等[23]研究均證實PFN惡性風險非常低，可能不需要胸部CT進行隨訪。2017年Fleischner指南補充說明處于葉間裂比鄰的非PFN，不符合PFN的形態特點，有惡性風險需要隨訪[24]。可見，PFN的生長速率可能不是惡性腫瘤的預測指標；但也應該認識到上述研究缺少組織病理的證實，具有一定的局限性。

2.1.2 肺結節大小、體積的變化 結節直徑的大小和結節體積倍增時間（volume doubling time，VDT）是胸部CT評價良惡性結節的重要指標。Horeweg等[25]的前瞻性研究結果顯示結節直徑＜5 mm、體積＜100 mm3以及VDT＞600天的肺癌發生率分別為0.4%、0.6%、0.8%；直徑5～10 mm、體積100～300 mm3以及VDT為400～600天的肺癌發生率分別為1.3%、2.4%、4.0%；直徑＞10 mm、體積＞300 mm3以及VDT＜400天的肺癌發生率分別為15.2%、16.9%、9.9%。結節直徑越大、VDT越短，肺癌的發生風險越高。在早期肺癌篩查中應考慮到這些因素。

2.2 結節密度、形態

2.2.1 密度Hasegawa等[26]研究揭示，部分實性結節VDT為457天，惡性風險為63%，磨玻璃樣結節VDT為813天，惡性風險為18%，實性結節VDT為149天，惡性風險為7%。磨玻璃樣結節和部分實性結節VDT較長，且磨玻璃樣結節VDT明顯長于部分實性結節和實性結節，其本質反映腫瘤細胞的惰性生長，當原位癌向微浸潤進展或演化時，腫瘤細胞侵襲性病程明顯加快，患者生存率明顯下降。總之，對T0期肺癌早發現、早診斷、早治療具有非常重要的臨床意義。

2.2.2 形態 ①邊緣：肺結節邊緣粗糙、不光滑，出現毛刺和分葉形成，惡性風險較高，提示腫瘤細胞的侵襲性和不均勻生長[27-28]。②暈征：部分實性結節周圍伴有磨玻璃密度影，是腫瘤細胞沿著肺泡壁局部擴散或貼壁樣生長模式，尚未有細胞基質和血管的浸潤[29]。③鈣化：臨床上，彌漫性散在大片狀鈣化、中心性鈣化、多環形鈣化或爆米花樣鈣化多提示良性病變；而點狀鈣化、偏心性或邊緣性鈣化多提示惡性病變可能[30]。④空洞：Guo等[31]研究指出，厚壁空洞中內壁光滑、外壁不規則以及空洞內壁和外壁均不光滑、不規則、不均勻一致多見于肺部惡性腫瘤可能；厚壁空洞內壁和外壁均光滑、空洞內壁外壁均不光滑但是規則和均勻一致多考慮肺結核性空洞可能。⑤胸膜凹陷：該影像學特征在浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma，IAC）中發生率明顯高于微浸潤腺癌（microinvasive adenocarcinoma，MIA）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），可能是浸潤性腺癌的預測因子[32]。⑥支氣管充氣征：Qiang等[33]關于惡性肺結節與支氣管之間的關系研究中指出，在惡性結節中多見于支氣管突然被SPN截斷或進入SPN內呈錐形中斷，以及支氣管緊貼SPN邊緣走形，且管腔形態正常；而在良性結節中更常見支氣管被SPN取代，管腔狹窄。⑦囊性空腔：Mascalchi等[34]研究提出囊腔形態不同，肺結節惡性風險不同，囊壁增厚或囊腔內、囊腔外結節體積增大，需考慮肺癌的可能性。望云等[35]也提出囊腔內壁不規整、腔內分隔及血管穿行是診斷囊腔型肺癌的重要征象。

2.3 肺結節與周圍血管的關系

新生血管是惡性腫瘤浸潤生長所必須的條件，其本質反映了腫瘤生物學由惰性休息狀態向惡性化和侵襲性方向進展[36]。Gao等[37]指出，肺組織病理MIA中多見于完整的血管穿過GGN；IAC中最常見于GGN內血管扭曲、僵硬、擴張以及更為復雜的血管系統。簡之，異常血管形態在惡性結節中較為常見，惡性程度較高。Han等[38]研究也揭示了血管集束征的程度與肺癌分期相關。I期肺癌未見血管向腫瘤集中，或可見正常的血管形態及走行方向經過瘤體；Ⅱ期和Ⅲa期肺癌支氣管血管集束征的出現率呈增長趨勢；Ⅲb期和Ⅳ期肺癌均見至少2條血管甚至4條以上血管向腫瘤集中。該影像學特征的程度間接預示肺癌的惡性程度和預后。

2.4 18氟-氟代脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正電子發射斷層成像/計算機斷層掃 描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）表現

2013年美國胸科醫師協會關于SPN行PET/CT檢查的指征做了相關的介紹[39]。18F-FDG PET/CT應用于SPN的常用診斷方法有二分法（根據病灶的18F-FDG攝取是否高于縱隔血池鑒別良惡性）和最大標準攝取值（maximum standard uptake value，SUVmax）閾值法（根據病灶的SUVmax是否大于2.5鑒別良惡性）。

3 血清蛋白生物標志物

在肺癌篩查體系中，雖然影像學檢查發揮重要的作用，但仍然存在漏診或過度診斷等問題。隨著分子生物學檢測技術的快速發展，一些生物標志物不斷被發現，并彌補影像學篩查的不足和局限。

3.1 肺癌自身抗體

在肺癌早期，人體自身的免疫系統能夠識別腫瘤細胞表面的特異性抗原，然后發動抗原特異性免疫反應，激活機體分泌針對這些抗原的自身抗體，其中GAGE7、CAGE、MAGEA1、SOX2、GBU4-5、p53、PGP9.57是公認的腫瘤相關蛋白。GAGE7只在腫瘤組織及睪丸中表達，具有促進細胞凋亡的作用；CAGE表達量與細胞周期密切相關，能加快腫瘤擴散；其余各種抗體也均與腫瘤發生發展具有密切聯系。Ren等[40]針對中國人群進行肺癌自身抗體分子譜篩查，探討了7種肺癌自身抗體檢測在肺癌早期診斷中的應用價值，并提出低劑量胸部CT聯合肺癌7種自身抗體譜檢查診斷肺癌的陽性率可達95%。

3.2 循環腫瘤DNA

循環腫瘤DNA作為一種無細胞狀態的胞外DNA，存在于血液、滑膜液和腦脊液等體液中，其主要由單鏈或雙鏈DNA以及單鏈與雙鏈DNA的混合物組成，以DNA蛋白質復合物或游離DNA兩種形式存在。循環腫瘤DNA是一種具備廣泛應用前景、高靈敏度、高特異度的腫瘤標志物，且適用于多種腫瘤。Newman等[41]的研究對早、晚期非小細胞肺癌進行檢測，結果顯示循環腫瘤DNA對Ⅱ～Ⅳ期肺癌的靈敏度為100%，但在I期肺癌中靈敏度只有50%。可見在診斷早期肺癌中的臨床價值還需要不斷改進檢測技術。

3.3 miRNA

miRNA是一類小分子的非編碼RNA，是基因表達調控的最主要因子之一，與生命過程中發育、疾病有關。Fan等[42]研究證實miRNA在良惡性結節中表達不同，并建議miRNA可以作為潛在的非侵入性生物標志物診斷早期肺癌病變。但由于各研究miRNA組合各異，尚缺乏有力的前瞻性研究進行驗證，臨床應用效果仍有待進一步評估。

4 惡性風險評估數學模型

4.1 Mayo Clinic模型[43]

Mayo Clinic模型是通過回顧性分析629例孤立性肺結節患者的臨床資料建立的數學模型。模型中主要包括了6個孤立性肺結節惡性病變獨立影響因素，包括：臨床特征（年齡、吸煙及惡性腫瘤史）和影像學特征（上葉結節、結節直徑及毛刺征）。Mayo Clinic模型靈敏度為45.1%，特異度為88.9%。2015年中國肺部結節診治專家共識推薦應用Mayo Clinic模型進行肺結節臨床肺癌概率的預測[44]。但隨著影像學的發展、疾病類型的改變以及新的診療理念提出，該模型預測診斷的精確性和臨床普遍適用性受到一定的限制。此外，由于該模型構建及驗證中并未納入亞裔患者，因此其在中國臨床應用的有效性仍有待證實。

4.2 VA模型[45]

VA模型僅將患者年齡、戒煙時間、結節大小及吸煙史納入研究，該模型對比Mayo Clinic模型更為簡潔、容易獲得、實用性好。但VA模型研究納入樣本較少，預測準確度較Mayo Clinic模型略低，因此VA模型臨床應用不廣泛。

4.3 李運模型[46]

相比較Mayo Clinic模型、VA模型，李運模型臨床資料及影像學檢查更詳細、結果更為客觀；而且該模型針對中國人群，優于國外模型簡單化、機械化套用中國人群。但此模型沒有嚴格篩查SPN直徑，CT平掃很難確切評估直徑＜3 mm的結節與周圍氣管、血管之間的關系，臨床應用仍然存在不足和缺陷。

5 展望

近年來肺癌早期篩查逐步人工智能，人工智能是模擬和拓展人類智能的方法和技術手段的前沿性科學技術，它可以替代人類實現識別、認知、分類和決策等多種功能。近年來，基于肺部結節預測篩查模型相關研究，且隨著大數據及人工智能前沿性技術逐步在醫療領域的應用，計算機輔助的肺癌智能診斷已成為熱門的研究課題；人工智能肺結節篩查系統是建立肺癌疾病數字化、結構化及量化的診療理念，充分將影像學運用到實際工作中去。通過對肺結節的自動檢測、分割、計量分析，實現病灶組織的獨立、結合、透明以及三維顯示，以此提供個體化早期肺癌風險評估。

致謝

感謝深圳市醫療衛生三名工程“英國倫敦帝國學院國家心肺研究所PROFESSOR KF CHUNG教授集成氣道疾病服務團隊（SZSM201612096）”專家的指導和建議。