早發冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關危險因素的研究進展

徐 慧，劉 芳

上海交通大學醫學院附屬新華醫院老年科，上海200092

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary artery heart disease，CHD，簡稱冠心病）是一類因冠脈血管的狹窄、阻塞，使血液不能攜帶足夠的氧和營養物質提供給心臟而引起的心肌缺氧缺血性疾病。2016 年歐洲心血管疾病流行病學報告[1]顯示，心血管疾病占所有疾病死亡原因的45%，且其中小于75 歲的心血管疾病患者占25%，較前有所增長，中青年群體的冠心病發病率逐年走高。《美國膽固醇成人治療組教育計劃第三次指南》（The National Cholesterol Education Program—Adult Treatment Pane Ⅲ，NCEP-ATP Ⅲ）[2]將早發冠心病（premature coronary artery heart disease，PCHD）定義為發病年齡男性≤55 歲、女性≤65 歲的冠心病患者。PCHD 發病年齡覆蓋的群體正是社會主力人群，因此及早識別、早期干預有重要意義。了解PCHD 的危險因素，是識別并進行干預的基礎。PCHD 危險因素的特殊性，各炎性指標及新型炎癥標志物在PCHD 患者中的診療價值，值得我們深入探討和 研究。

1 遺傳因素

CHD 是慢性進展性的、遺傳因素及多種環境因素共同參與的一種可控可防的多因素疾病。其中，遺傳因素是主要的危險因素。Samani 等[3]早在2007 年就發現CHD與染色體9P21 基因突變密切相關，隨后又相繼發現有164 個與CHD 相關的染色體位點[4]。隨著全基因組測序的發展與成熟，越來越多的相關基因位點將被發現，因此這些基因位點是否與CHD 直接相關，是否是CHD 危險因素的作用位點將會逐步清晰，進而可進行預防和干預。Abdi-Ali 等[5]研究納入84 373 例經冠脈造影確診的CHD患者，其中30%的患者有CHD 家族史。就PCHD 患者而言，遺傳因素在所有因素中所占比重可能最高。文獻報道，rs10757278、rs2383207 基因位點突變[6]，LPPR4-gene 3'UTR 區堿基缺失[7]，血小板miRNA340 及miRNA624 基因表達上調[8]都與PCHD 發生密切相關。此外，某些家族遺傳性疾病也會增加CHD 的發生風險，其中家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，FH）是最受重視的一類疾病。FH 是由于低密度脂蛋白膽固醇受體（low density lipoprotein-cholesterol receptor，LDL-c-R）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，APO-B）以及PCSK9 基因突變導致低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）過度蓄積引起的疾病[9]。據報道，20%的FH 患者會合并有PCHD。目前全球都重視PCHD 的預防，美國心臟學會（American Heart Association，AHA）聲明中強調冠狀動脈早在患者青少年時期就已經開始出現粥樣硬化性病變，提示關注存在動脈粥樣硬化高危因素的青少年，并提倡進行一級預防和管理[10]。

2 臨床傳統危險因素

既往研究[11]表明，肥胖、高血壓、糖尿病、脂代謝異常等基礎性疾病，以及吸煙、熬夜等不良生活方式等臨床傳統危險因素與CHD 的發生密切相關。Iyengar 等[12]的多中心、回顧性研究納入998 例PCHD 患者（男性≤55歲，女性≤65 歲）以及Shahid 等[13]的meta 分析發現，上述常見危險因素是PCHD 的高危因素。在這些高危因素中，哪些是引起PCHD 發生的主要危險因素引起學者重視。Alkhawam 等[14]的一項CHD 與無冠心病患者的病例對照研究中，納入了9 012 例冠脈造影的患者，50%以上被確診為CHD，其中≤40 歲的CHD 患者中，有吸煙史者急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發病率明顯升高。魏望江[15]關于青年男性早發ACS 相關因素的研究中同樣提出吸煙可能是早發原因中最主要的相關因素，此外吸電子煙[16]亦會導致心血管疾病發生風險增高。因此，與高血壓、糖尿病、肥胖等因素相比，吸煙可能是PCHD 最主要的危險因素。

此外，社會的發展、生活水平的提高以及生活方式的改變都與PCHD 的發病率密切相關。Andersson 等[17]的研究表明，肥胖、運動量過少等不健康的生活方式以及藥物濫用（阿片類、可卡因、類固醇激素等）均會增加PCHD 的發生風險。Garshick 等[11]的研究表明，與老年患者相比，年輕患者心理壓力及經濟壓力等精神因素同樣為PCHD 的危險因素。因此，應重視中青年人群的心理健康。

3 PCHD 臨床非傳統危險因素

CHD 是一個亞臨床進展的過程，通常要經過幾十年的時間，并在多種危險因素的持續暴露下發展為系統性疾病。一些臨床非傳統危險因素如尿酸、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）等成為了PCHD 的研究熱點，對這些非傳統危險因素的深入研究有助于提高對PCHD 發病機制的認識，并可盡早干預以期阻止或延緩冠心病的發生。

3.1 尿酸

尿酸是嘌呤代謝降解的最終產物，關于尿酸與心血管關系的探究可追溯到19 世紀。目前已有大量臨床研究[18]表明高尿酸血癥與包括代謝綜合征、腎小球濾過率、頸動脈內膜厚度等在內的心血管危險因素密切相關，且尿酸水平會影響冠脈病變的程度。Tian 等[19]納入1 093 例患者的病例對照研究顯示血尿酸水平與PCHD 的發生、冠狀動脈病變嚴重程度以及不良心血管事件的發生明顯相關，并且其受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC curve）顯示血尿酸水平對PCHD 的診斷有一定的預測價值。有研究[20]發現，在PCHD 患者中靠近IL-23A 基因位點的rs2066808 基因多態性會降低高胰島素血癥、胰島素抵抗、低脂血癥的風險而增加高尿酸血癥的風險。但尿酸如何影響冠脈病變的機制仍不清晰，是尿酸本身對血管內皮的炎癥作用，還是尿酸對腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的啟動激活作用引起高血壓的協同作用，或是代謝綜合征的作用機制，或者三者兼而有之，仍不清楚。既往認為尿酸引起的組織損傷主要是由于尿酸在細胞外沉積所致，但有基礎研究[21]表明在動物實驗中輕度高尿酸血癥可引起細胞內改變從而導致心血管、腎臟疾病及代謝性疾病。Yuan 等[22]調查研究發現，高尿酸通過與其他心血管危險因素（尤其是高膽固醇血癥）協同作用而影響血管硬化。而在PCHD 患者中主要通過加重代謝綜合征以及內皮損傷而增加動脈粥樣硬化的嚴重程度，從而導致急性心血管事件的發生[23]。由于尿酸兼具氧化與抗氧化的特點，是否能調整到一個合適的水平以最大限度發揮抗氧化的作用尚待研究。

3.2 HCY

HCY 是甲硫氨酸在其代謝過程中通過再甲基化及轉硫作用產生的內源性含巰基的非結構蛋白。其在血液中含量增加一方面是由于與其代謝有關的酶的基因發生缺陷，另一方面是由營養性的維生素輔酶（維生素B12、維生素B6、葉酸等）缺乏所致。高同型半胱氨酸血癥（>15 μmol/L）患者多無任何臨床癥狀。早在1969 年，McCully[24]就提出HCY 與血栓形成及粥樣硬化過程密切相關。既往meta 分析[25]結果顯示，HCY 血清濃度每增加5 μmol/L，心血管疾病死亡風險增加32%，且CHD 死亡風險增加52%。HCY 對CHD 發生的作用機制主要分為 3 個方面：第一，直接損傷血管內皮細胞（高同型半胱氨酸血癥會導致DNA 低甲基化趨勢，抑制內皮細胞的細胞周期蛋白A 的轉錄）[26]；第二，影響血管彈性[27]；第三，通過提高凝血因子Ⅻ、Ⅴ活性影響血管內皮一氧化氮釋放，從而影響凝血過程[28]。在PCHD 患者中，HCY 是否同樣影響顯著亦是研究熱點，有研究[29]表明，HCY 與PCHD 患者冠脈狹窄嚴重程度呈正相關，而心血管事件的發生主要與其對血管內皮損傷及斑塊破裂有關。

4 PCHD 炎癥指標

冠狀動脈粥樣硬化是CHD 最主要的病理生理基礎，是由脂質膽固醇聚集始動的以巨噬細胞為主發生在大中血管的，包括內膜增厚、脂質條紋、鈣化結節、硬化斑塊形成等在內的慢性炎性過程。

4.1 PCHD 非特異性炎性標志物

非特異性炎癥標志物，包括C 反應蛋白（C reactive protein，CRP）、白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、血小板、炎癥因子等是反映炎癥反應程度的常用標志物。這些非特異性炎性標志物對冠狀動脈粥樣硬化的發生發展起到了重要作用。白細胞通過多種機制包括介導炎癥反應，同時產生蛋白水解酶及氧自由基以加重內皮細胞損傷，并使血液處于高凝狀態而堵塞微血管[30]。中性粒細胞可通過產生超氧自由基、花生四烯酸、蛋白水解酶等代謝產物引起斑塊破裂，并參與血小板聚集，堵塞微血管，引起心肌缺血或梗死[31]。淋巴細胞計數下降一般被認為是CHD 患者在冠狀動脈粥樣硬化的慢性炎性過程后細胞凋亡的結果，并與心血管事件的發生密切相關[32]。外周血中單核細胞數增多與左室功能不良、左室動脈瘤相關，單核細胞可能參與急性的心肌梗死患者心肌再灌注后的左室重構的過程。已有研究[33]表明，單核細胞計數增加與動脈粥樣硬化的嚴重程度、冠脈血流TIMI 分級以及急性冠脈綜合征患者的死亡率密切相關。單核細胞可從血液循環中募集到受損傷的血管內皮下并分化為巨噬細胞、樹突狀細胞，這些細胞的吞噬功能受脂質吸收、Toll 樣受體抗體、造血細胞生長因子、細胞活素以及細胞趨化因子調節，并同時產生與動脈粥樣硬化斑塊啟動、形成及破裂有關的促炎癥因子［白介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、IL-12、IL-18、γ-干擾素（γ-interferon，γ-IFN）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factro-α，TNF-α］、基質金屬蛋白酶及氧化應激分子[34]。同時血小板早就被證實與動脈粥樣硬化密切相關，而且動脈粥樣硬化斑塊中表達的CD41 以及P 選擇素等血小板抗原也證實了這一點；另外，血小板是單核細胞與血管內皮細胞連接的橋梁，能夠加速單核細胞在血管內皮下聚集，促進動脈粥樣硬化的發生進展[35]。

4.2 PCHD 的新型炎性標志物

新型炎性標志物是結合炎性指標及氧化應激指標以提高反映炎性程度的比值指標[36]。近年來，新型炎性標志物在CHD 中的作用越來越引起重視，旨在通過聯合指標進一步加強指標的預測作用或診斷價值。Kounis 等[37]的研究表明中性粒細胞計數/淋巴細胞計數比值（neutrophil count/lymphocyte count，NLR）、嗜酸粒細胞計數/白細胞計數比值（eosinophil count/leukocyte count ratio，ELR）均可作為CHD 的預測因子，單核細胞計數/高密度脂蛋白膽固醇比值（monocyte count/HDL-C ratio，MHR）與冠狀動脈病變嚴重程度及心血管事件[38]也密切相關。孫鈺[39]的研究表明與非冠心病患者相比，PCHD 患者的NLR 值明顯升高，是PCHD 的獨立危險因素。目前新型炎性標志物在早發患者中研究較少，但其相比較基因檢測則更加便捷，若能起到很好的預測作用，及早預防，則對于患者改善預后、減少心血管事件的發生有重要意義。

5 女性PCHD

在PCHD 的定義中女性發病年齡較男性大10 歲，提示性別差異在PCHD 患者中普遍存在，而這個年齡差值得我們進一步探討。有研究[40]認為，雌激素與糖及脂肪代謝密切相關且可抑制血小板聚集及胰島素抵抗，被認為是CHD 的保護性因素。Lubiszewska 等[41]的研究表明絕經早期（絕經后3 年內）是除外家族史、高血壓、糖尿病的重要的獨立預測因素，提示女性絕經后卵巢功能減退和雌激素水平降低，會降低心血管的保護作用。孕激素近年也受到普遍關注，孕激素通過低表達細胞外超氧化物歧化酶及激活NADPH 氧化酶（reduced nicotanamide adenine dinucl eotide phosphate oxidase）對抗雌激素的血管保護作用，可促進巨噬細胞高表達氧化低密度脂蛋白膽固醇（oxidized LDL cholesterol，OX-LDL）受體CD36，促進泡沫細胞形成[42]，從而促進CHD 的發生。另外。在女性PCHD 的社會學研究[43]中發現女性比男性患者更易產生抑郁、焦慮等負面情緒，這意味著女性患者需要更多的精神支持。

6 結語

PCHD 是多因素疾病，與遺傳因素密切相關，受多種環境因素的影響。目前這些相關因素并不能完全解釋PCHD 發病機制，PCHD 患者性別差異的研究結果也不盡相同。遺傳及精神心理因素在早發人群中影響更為顯著，尤其是女性患者。近年來，新型炎性標志物因其便捷等特點而受到廣泛關注，但國內對其在PCHD 的研究較少。未來可開展大規模、多中心的臨床研究，盡早發現PCHD 的危險人群，早期干預以延緩冠狀動脈粥樣硬化的進程，防止CHD 的過早發生。

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