合并OSA對NAION患者的視網膜神經纖維層厚度的影響

陳一冰 孫明明 王煒芳 楊青華 解立新

摘要?目的：探討合并阻塞性睡眠呼吸暫停癥（Obstructive Sleep Apnea，OSA）對非動脈炎性前部缺血性視神經病變（Non Arteritis Anterior Ischemic Optic Neuropathy，NAION）的視網膜神經纖維層厚度的影響。方法：回顧性分析2018年1月至2019年12月解放軍總醫院第一醫學中心眼科就診的138例NAION患者的光學相干斷層掃描（Optical Coherence Tomography，OCT）和便攜式睡眠呼吸監測結果。選擇患者的視網膜神經纖維層厚度（Retinal Nerve Fiber Layer，RNFL）測量結果和睡眠呼吸監測相關指標。結果：在診斷NAION的患者中，OSA的患病率達到69.6%。按照OSA嚴重程度劃分，中度OSA患者和重度OSA患者的左上側RNFL差異有統計學意義（P=0.038，P<0.05）;按照低氧程度劃分，左眼上側（P=0.006，P<0.05）、鼻側的RNFL厚度在輕度缺氧和中度缺氧OSA患者組別之間差異有統計學意義（P=0.012，P<0.05）;左眼的上側（P=0.022，P<0.05）、鼻側（P=0.047，P<0.05）在中度和重度缺氧OSA患者組間差異有統計學意義;左眼下側的RNFL在中度和重度缺氧OSA患者組間差異有統計學意義（P=0.026，P<0.05）;右眼的平均RNFL在血氧正常組與重度缺氧組間差異有統計學意義（P=0.022，P<0.05）。相關性分析未發現REI指數和RNFL、ODI指數和RNFL有顯著相關性。結論：合并OSA的NAION患者的視網膜神經纖維層厚度明顯低于非合并OSA的NAION患者。患者的最低血氧飽和度越低，視網膜神經纖維層厚度也越薄，建議合并NAION患者均進行睡眠監測以篩查病因。

關鍵詞?阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥;非動脈炎性前部缺血性視神經病變;視網膜神經纖維層厚度

Effect of Combined Obstructive Sleep Apnea（OSA）on Retinal Nerve Fiber Layer（RNFL）Thickness in Patients with Non-arteritis Anterior Ischemic Neuropathy（NAION）

CHEN Yibing1，SUN Mingming2，WANG Weifang1，YANG Qinghua2，XIE Lixin1

（1 Department of Respiratory and Critical Care Medicine，the First Medical Center of PLA General Hospital，Beijing 100853，China; 2 Ophthalmology Department，the First Medical Center of PLA General Hospital，Beijing 100853，China）

Abstract?Objective：To investigate the effect of OSA on the thickness of RNFL in NAION patients.Methods：The results of OCT and portable sleep apnea monitoring were analyzed retrospectively in 138 NAION patients from January 2018 to December 2019.After excluding other causes that may affect RNFL thickness，130 left eyes and 132 right eyes were included.The parameters of RNFL measurement and sleep respiration monitoring were selected，and SPSS 25.0 software was used for statistical analysis.Results：The prevalence of OSA in NAION patients was 69.6%.According to the severity of OSA，there were significant differences in the thickness of RNFL between patients with moderate and severe OSA group（P=0.038，P<0.05）in upper left eyes; According to the severity of hypoxia，superior（P=0.006，P<0.05）and nasal RNFL（P=0.012，P<0.05）thickness of left eye were significantly different between mild and moderate hypoxia group; Superior（P=0.022，P<0.05）and nasal（P=0.047，P<0.05）RNFL thickness of left eyes were also of statistical difference between moderate and severe hypoxia group; Inferior RNFL thickness of left eyes were different between moderate and severe hypoxia group（P=0.026，P<0.05）; The average RNFL thickness in the right eye was statistically different between normoxia group and severe hypoxia group（P=0.022，P<0.05）.There was no significant correlation between respiratory event index（REI）and RNFL thickness，so as Oxygen desaturation index（ODI）and RNFL thickness.Conclusion：The thickness of RNFL in patients with NAION was significantly lower than that in patients without OSA.The lower the minimum oxygen saturation，the thinner the thickness of the retinal nerve fiber layer.It is suggested that patients with NAION should be monitored for sleep to screen the cause of the disease.

Keywords?Obstructive sleep apnea; Non arteritis anterior ischemic optic neuropathy; Retinal nerve fiber layer thickness

中圖分類號：R774.6??文獻標識碼：A??doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.09.004

缺血性視神經病變（Ischemicopticneuropathy，ION）是一組嚴重危害視功能的常見視神經疾病，包括多種類型。非動脈炎性前部缺血性視神經病變（Non-arteritic ION，NA-AION）是其中最為常見的類型，發病率約為0.23/萬～1.02/萬，任何年齡均可發病，45歲以上者發病者占89%，是危害中老年人視功能的重要原因之一[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥（Obstructive Sleep Apnea，OSA）作為睡眠呼吸障礙的主要類型，該病在中老年人中高發，同時也是NAION的臨床危險因素之一。OSA患者在睡眠期間反復發生的上呼吸道塌陷，會導致低血氧、高碳酸血癥、微覺醒等呼吸睡眠事件反復出現，進一步引起包括內皮功能障礙、系統損傷、顯著的氧化應激反應、凝血異常、交感神經亢進等心血管事件的發生發展。目前，OSA作為NAION的全身性危險因素之一，已經成為臨床共識[2]。NAION患者的OSA合并率高達75%～89%[3-4]。但OSA造成NAION的臨床機制仍不明，有研究認為與睡眠呼吸障礙引起的低血壓、低灌注[5]和血管內皮損傷造成的神經節細胞丟失有關[6-8]。而OSA對NAION患者視神經盤厚度的影響目前國內報道較少，本研究旨在比較不同程度OSA合并NAION患者的視網膜神經纖維厚度（Retinal Nerve Fiber Layer，RNFL）的影響，為臨床上病情評估提供一定的依據。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2018年1月至2019年12月解放軍總醫院第一醫院收治的非動脈炎性前部缺血性視神經病變的住院患者共138例作為研究對象，按照OSA分組，正常組42例，輕度組47例，中度組34例，重度組15例，體質量指數在3組間存在明顯差異（P<0.05）。在診斷NAION的患者中，OSA的患病率達到69.6%。患者一般資料情況見表1。

1.2?排除標準?1）影響視網膜神經纖維盤厚度的疾病;2）診斷青光眼、葡萄膜炎、視神經炎、視神經萎縮、高度屈光不正等疾病;3）檢查前1周內行眼科手術的患者。

1.3?研究方法

所有患者均進行了眼部OCT、便攜式睡眠呼吸監測（Portable Monitor，PM）檢查。

1.3.1?PM檢查?患者采用便攜式睡眠監測設備進行睡眠監測（BMC-YH1000）。由同一呼吸科睡眠監測技師給患者進行儀器的佩戴，并教授患者使用方法和注意事項。第2天收回PM儀器后，睡眠分析報告結果也由同一個技師進行評分。若發現因傳感器脫落或患者睡眠不佳的造成的檢查質量欠佳情況，告知患者進行重新監測。睡眠呼吸紊亂指數（Respiratory Event Index，REI）根據美國睡眠醫學會（AASM）2.3版本的標準進行評分。收集REI、氧減指數（Oxygen Desaturation Index，ODI）（每小時血氧飽和度下降超過3%的頻率）。按照便攜式睡眠監測報告的REI指數進行OSA嚴重程度分組，分為正常組（REI<5）、輕度組（5≤REI<15）、中度組（15≤REI<30）、重度組（REI≥30）4組;按照最低血氧飽和度分為血氧正常組（最低SpO2≥90%）、輕度低氧組（85%≤最低SpO2<90%）、中度低氧組（80%≤最低SpO2<85%）、重度低氧組（最低SpO2<80%）。

1.3.2?眼科檢查?所有患者均進行眼科相關檢查如視力、裂隙燈、眼壓、眼底、房角等，以排除影響RNFL的其他眼科疾病。其中OCT檢查使用蔡司公司的Cirrus HD-OCT型號光相干斷層掃描儀進行檢查，測定所有患者視網膜神經纖維盤的厚度，包括左右眼RNFL平均厚度，左右眼上下、鼻側、顳側等4個象限的RNFL平均厚度。

1.4?統計學方法?采用SPSS 25.0統計軟件進行數據處理。計量資料采用（±s）描述，采用單因素方差分析，2組組內比較采用t檢驗，組間比較采用LSD-t檢驗分析。采用Pearson相關性分析來分析RNFL與睡眠呼吸監測相關指標（REI、ODI、最低SaO2）的關系。以P<0.05為差異有統計學意義。

2?結果

2.1?各組OCT檢查結果?各患眼的平均RNFL及各象限平均RNFL統計情況，按照OSA嚴重程度劃分，中度OSA患者和重度OSA患者的左上側RNFL差異有統計學意義（P=0.038，P<0.05）。見表2。

按照低氧程度劃分，左眼上側（P=0.006，P<0.05）、鼻側的RNFL厚度在輕度缺氧和中度缺氧OSA患者組別間差異有統計學意義（P=0.012，P<0.05）;左眼的上側（P=0.022，P<0.05）、鼻側（P=0.047，P<0.05）在中度和重度缺氧OSA患者組間差異有統計學意義;左眼下側的RNFL在中度和重度缺氧OSA患者組間差異有統計學意義（P=0.026，P<0.05）;右眼的平均RNFL在血氧正常組與重度缺氧組之間差異有統計學意義（P=0.022，P<0.05）。見表3。

2.2?OSA患者嚴重程度和低氧程度與RNFL指標的相關性分析?按照OSA嚴重程度劃分，比較差異有統計學意義（t=2.41，P=0.022）。中度OSA患者和重度OSA患者的左上側RNFL比較差異有統計學意義（t=2.131，P=0.038）;此外，按照性別分組，不同OSA嚴重程度也未發現RNFL差異有統計學意義。按照低氧程度劃分，左眼上側（t=-2.792，P=0.006）、鼻側的RNFL（t=-2.561，P=0.012）厚度在輕度和中度OSA患者組間比較差異有統計學意義;左眼的上側（t=2.35，P=0.022）、鼻側（t=2.025，P=0.047）在中度和重度OSA患者組間比較差異有統計學意義;左下側的RNFL在中度和重度OSA患者組間比較差異均有統計學意義（t=-2.286，P=0.026）;右眼的平均RNFL在血氧正常組與重度低氧組之間比較差異有統計學意義（t=2.410，P=0.022）。相關性分析未發現REI指數和RNFL、ODI指數和RNFL有顯著相關性。

3?討論

OSA作為睡眠呼吸暫停最常見的類型，按照2012年美國睡眠醫學會發布的成人OSA診斷標準指南的定義，中國患OSA的人數在全世界最多，達1.76億人，患中重度OSA人數達6 600萬人[9]。在OSA引起的多系統疾病中，非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）作為眼部疾病之一，已經明確可由OSA導致[10]。國外有報道NAION患者罹患OSA的幾率增長了5倍[11]。目前，關于睡眠呼吸暫停引起缺血性視神經病變的機制，有研究表明可能與OSA引起的繼發性血管失調有關，其原因是睡眠呼吸暫停期間產生的低氧和高碳酸血癥。目前認為，低氧可引起血管內皮素（血管收縮劑）在血液循環中的水平增加和一氧化氮（血管舒張劑）的減少，從而增加血管的循環阻力，進一步影響視乳頭神經血流和氧灌注，導致眼部血液灌注壓的不穩定，引起眼球局部缺血——再灌注損傷，造成視神經細胞的死亡和丟失，視神經盤的厚度減少[12]。有研究顯示OSAHS患者眼部血管自主調節功能較正常對照者減弱，眼動脈、睫狀后動脈、視網膜中央動脈的管腔內徑和血液流速均發生改變[13]。

本研究結論表明，NAION患者按照OSA的嚴重程度即REI指數劃分，各組之間的視網膜神經盤厚度差值較小，僅得到中重度OSA患者在左上側的RNFL存在差異;而按照缺氧程度來劃分，則發現多個組別、多個象限的RNFL均存在差異，并且缺氧程度越嚴重，RNFL越低。在其他OSA患者與正常人群的對比研究[14]中，OSA患者的RNFL往往明顯低于正常對照人群，并且不同區域的測量中，上側、鼻側、下側的RNFL厚度均顯著低于正常對照組。另外，因目前對氧減指數ODI沒有一個嚴重程度的劃分標準，所以并未進行分組，但對ODI和RNFL進行了相關性分析，并未發現兩者存在線性相關性。

目前，國內大多數相關研究均著眼于OSA患者視網膜神經纖維盤與正常人的比較，通常以REI指數劃分OSA嚴重程度，因為呼吸事件反復發生時，顱內壓也反復的升高，從而限制眼部視神經的血流灌注，造成缺血，也是進一步加重視神經細胞損傷的原因。本研究發現，低氧的程度越重，即最低血氧飽和度越低，視神經纖維盤的厚度值也越小。推測可能越低的血氧對視神經細胞的低氧損傷越大，細胞死亡丟失的幾率越大。此外，對于慢性缺氧對視神經的損害，2017年有國外研究報道[15]對特發性間質性肺炎（Idiopathic Interstitial Pneumonia，IIP）患者的視網膜神經纖維層厚度、脈絡膜厚度和視網膜血管直徑進行研究，結果表明與健康對照組相比，IIP組視網膜微靜脈直徑較大，視網膜小動脈直徑較小。IIP組下象限RNFL明顯變薄。有實驗報道推斷這一損傷機制在于缺氧導致鈣離子進入視網膜并激活蛋白酶[16]。動物（猴）體外實驗中發現，鈣蛋白酶激活的部位是在神經纖維層和神經節細胞層，其激活可能引起了相關蛋白的水解，最終造成細胞凋亡損傷。但另外也有研究[17]分析10例慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）和10例OSA患者的RNFL，并未發現RNFL有明顯的損傷下降，可能跟患病時間太短或樣本量少有關。

綜上所述，本研究顯示在已患NAION的患者中，合并OSA的患者的RNFL在不同OSA嚴重程度的組別中存在差異，在不同缺氧程度的組別中也存在差異，并且總體的趨勢是缺氧程度越嚴重，RNFL越薄。因此，建議NAION患者均應進行睡眠監測以篩查病因。但本研究缺乏長期的跟蹤隨訪，尚無法確定這種差異會對NAION或OSA疾病預后的影響，還需持續的跟蹤隨訪來證實。另外，本研究雖然樣本量較大，但用于診斷OSA患者的睡眠監測技術手段僅為Ⅲ級設備，而不是金標準的多導睡眠監測，測定結果可能也會對結果造成一定的影響。

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