SGLT-2抑制劑聯(lián)合RAASi治療糖尿病腎病的研究進(jìn)展

羅雪婷 肖厚勤 朱丹琦

[摘要] 糖尿病腎病是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎臟病的常見原因。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（RAASi）已成為CKD的常規(guī)治療，SGLT-2抑制劑是一種新型降糖藥物，近年來發(fā)現(xiàn)其在腎臟和心臟方面的獲益，有部分研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合SGLT-2抑制劑和RAAS抑制劑在治療糖尿病腎病方面可能起協(xié)同作用，可以進(jìn)一步延緩腎功能進(jìn)展，并且不明顯增加急性腎損傷、高鉀血癥、骨折、截肢、尿路感染等風(fēng)險，但是可能會增加生殖器/泌尿系感染的風(fēng)險。該文對近年來有關(guān)聯(lián)合該2種藥物治療糖尿病腎病的臨床研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] SGLT-2抑制劑;RAAS抑制劑;ACEI;ARB;糖尿病腎病

[中圖分類號] R692 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1672-4062（2020）11（a）-0194-05

[Abstract] Diabetic kidney disease is one of the serious complications of diabetes and a common cause of end-stage renal disease. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitor （RAASi） has become a routine treatment for CKD. SGLT-2 inhibitor is a new type of hypoglycemic drug. In recent years， it has been found to have benefits in the kidney and heart. Some studies have found that the combination of SGLT-2 inhibitors and RAAS inhibitors may have a synergistic effect in the treatment of DKD， which can further delay the progression of renal function， and does not significantly increase the risk of acute kidney injury， hyperkalemia， fractures， amputations， urinary tract infections， but may increase the risk of genital or urinary tract infections. This article reviews recent clinical studies on the treatment of diabetic nephropathy with these two drugs.

[Key words] SGLT-2 inhibitor; RAAS inhibitor; ACEI; ARB; Diabetic kidney disease

糖尿病腎病（DKD）是指由糖尿病所致的慢性腎臟病（CKD），其特征是持續(xù)性蛋白尿和腎小球濾過率（GFR）下降。一旦出現(xiàn)蛋白尿，惡化的腎功能則不可逆轉(zhuǎn)，DKD發(fā)展為ESRD的進(jìn)展速度約為其他腎臟疾病的14倍[1]。在過去10余年已經(jīng)證實了RAASi（主要是ACEI和ARB）可以降低蛋白尿，起延緩腎功能進(jìn)展的作用，但是盡管使用了RAASi，仍有部分DKD患者不能避免發(fā)展為ESRD。據(jù)估計我國現(xiàn)有DKD患者2 400萬，且近20年來我國DKD在ESDN中的比例呈上升趨勢[2]， DKD患者的治療費用，尤其是透析患者給家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，因此迫切需要發(fā)現(xiàn)更多更好的藥物用于延緩DKD進(jìn)展。近年來有不少試驗證實了SGLT-2抑制劑的腎臟保護(hù)作用，因此猜測聯(lián)合SGLT-2抑制劑和ACEI/ARB可能有更有優(yōu)勢的腎臟保護(hù)作用，但是目前較少關(guān)于聯(lián)合該兩種藥物治療DKD的研究結(jié)果。

1 ?RAAS抑制劑與糖尿病腎病

目前糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚不能明確，其中一個考慮的發(fā)病機(jī)制是RAAS的過度激活。AngⅡ是RAAS最強(qiáng)的生物活性產(chǎn)物，AngⅡ的過度激活會導(dǎo)致高血壓和腎臟損傷，并引起腎功能的降低和腎臟結(jié)構(gòu)的改變[3]，血管緊張素Ⅱ可通過收縮腎小球出球小動脈從而增加腎小球內(nèi)壓，腎小球壓力持續(xù)升高可能會損害腎小球基底膜[4]。ACEI和ARB都會引起出球小動脈擴(kuò)張，從而降低腎小球內(nèi)壓。這種內(nèi)壓的降低被認(rèn)為是RAAS抑制劑減少糖尿病腎病患者的尿蛋白排泄的原因[4]。既往已有許多臨床試驗證實了ACEI和ARB可以減少蛋白尿，目前認(rèn)為RAS抑制劑是CKD患者降低血壓和減少蛋白尿的常規(guī)療法。

2 ?SGLT-2抑制劑與糖尿病腎病

在正常人體內(nèi)，所有葡萄糖都通過SGLT在近曲小管中被重吸收。腎臟中發(fā)現(xiàn)SGLT1和SGLT2兩種亞型。SGLT2幾乎僅在腎臟表達(dá)，主要位于近端小管S1段，重吸收原尿中80%～90%的葡萄糖，SGLT1不僅存在于腎臟，還存在于腸道，主要在近端小管S3段，重吸收原尿中剩余的10%～20%葡萄糖[5]。SGTL-2抑制劑是一種近年來新發(fā)現(xiàn)的降糖藥物，國內(nèi)上市主要包括達(dá)格列凈、卡格列凈及恩格列凈。在高血糖狀態(tài)下，近曲小管SGLT2重吸收葡萄糖、Na+增加，使得尿液經(jīng)過致密斑時Na+濃度降低， 導(dǎo)致入球小動脈擴(kuò)張， 引起腎小球高灌注、高內(nèi)壓及高濾過率[6]，從而增加腎臟受損，當(dāng)尿液中葡萄糖達(dá)到閾值，就會出現(xiàn)尿糖。SGLT-2抑制劑的降血糖機(jī)制不依賴于胰島素，可通過抑制腎臟SGLT2，使得近端腎小管吸收葡萄糖減少，增加從尿中排泄葡萄糖來降低血糖。

SGLT-2抑制劑可以增加Na向致密斑的傳送，激活腎小管腎小球反饋，引起腎入球小動脈的收縮，使腎小球內(nèi)壓力及腎小球濾過率（eGFR）降低，但是這種eGFR的下降是在停藥后是完全可逆的[7]。Woods T等[8]一項小鼠模型試驗示卡格列凈可預(yù)防T2DM中腎內(nèi)血管緊張素原的上調(diào)和氧化應(yīng)激，并降低高血壓、減少腎小管纖維化和腎臟炎癥。因此，SGLT2抑制劑的潛在腎臟保護(hù)作用不僅僅是通過降低血糖來實現(xiàn)，目前被認(rèn)為可能通過血流動力學(xué)、滲透性利尿、降低血壓、減少氧化應(yīng)激及炎癥等來減慢糖尿病性腎病的進(jìn)展。

目前有不少研究為SGLT2抑制劑在治療DKD中獲得益處提供了證據(jù)。Wanner C等[9]的EMPA-REG OUTCOME是一項跨國、跨地區(qū)的大型研究，恩格列凈組發(fā)展為大量蛋白尿、血清肌酐加倍和開始腎臟替代治療的相對危險度降低，分別下降了38%、44%、55%，這表明了恩格列凈對糖尿病腎病的進(jìn)展起延緩作用。Mahaffey K等[10]的CREDENCE試驗發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者每天使用卡格列凈可使血清肌酐濃度翻倍或因腎臟或心血管原因死亡降低30%的風(fēng)險;Neal B等[11]是一項綜合2個試驗的研究，共有10 142名2型糖尿病及心血管高風(fēng)險患者，隨機(jī)分成300 mg的卡格列凈組、100 mg的卡格列凈組及安慰組，卡格列凈組中71.4%的參與者（CANVAS-R）在13周后改為300 mg繼續(xù)治療，平均隨訪時間為188.2周，結(jié)果示卡格列凈組較安慰劑組發(fā)生腎臟惡化結(jié)局的危險比低，其中CANVAS-R組的發(fā)生大量蛋白尿風(fēng)險更低，但是卡格列凈組發(fā)生骨折、截肢的風(fēng)險較高;Neuen B等[12]一項薈萃分析，納入4項研究，共38 723名參與者，結(jié)果示SGLT2抑制劑顯著降低了腎臟疾病引起的透析，移植或死亡的風(fēng)險[（RR 0.67，95% CI（0.52～0.86），P=0.002）]，還可以減少終末期腎臟疾病和急性腎損傷的風(fēng)險，并且所有eGFR>30 mL/（min·1.73 m2）的亞組均能獲益。

總的來說，目前有一些大型、多中心的隨機(jī)對照試驗較可靠的研究結(jié)果均支持SGLT-2抑制劑有腎臟保護(hù)作用，主要表現(xiàn)在降低UACR、降低發(fā)展成為ESRD及因腎臟病死亡的風(fēng)險，且安全性良好，Neal B的研究[11]似乎提示大劑量的卡格列凈的療效更為顯著，與低劑量的卡格列凈相比不會增加其不良反應(yīng)事件，但是需要注意使用者的腎小球濾過率，在eGFR<30 mL/min·1.73 m2不應(yīng)開始使用卡格列凈。

3 ?SGLT-2抑制劑聯(lián)合ACEI/ARB與糖尿病腎病

3.1 ?SGLT-2抑制劑聯(lián)合ACEI/ARB對腎臟的作用

RAAS抑制劑和SGLT2抑制劑均被發(fā)現(xiàn)有腎臟保護(hù)作用，這兩類藥物均能降低腎小球內(nèi)壓，目前認(rèn)為ACEI和ARB的降內(nèi)壓作用是通過減少出球小動脈收縮的作用來介導(dǎo)的[12]。相反，SGLT2抑制劑可通過促進(jìn)入球小動脈收縮來減少腎小球超濾[13]。SGLT2抑制劑可能是與RAAS抑制劑以互補(bǔ)的方式起作用的。Shin S等[14]的大鼠動物模型實驗結(jié)果示達(dá)格列凈組的AngⅡ和AGT較伏格列波糖組和對照組低，表明達(dá)格列凈表現(xiàn)出的對大鼠腎臟保護(hù)作用可能是通過抑制RAS活化、減少腎纖維化、炎癥和氧化應(yīng)激來實現(xiàn)的。因此猜測SGLT2抑制劑可能對已經(jīng)接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的DKD者腎臟產(chǎn)生了更加有利的影響。

3.2 ?SGLT-2抑制劑聯(lián)合ACEI/ARB的研究進(jìn)展

有關(guān)聯(lián)合使用該兩種藥物的臨床試驗并不多，大部分研究[15-19]是基于eGFR>30 mL/（min·1.73 m2）行的，目前國外有數(shù)篇研究示聯(lián)合SGLT2抑制劑和RAS抑制劑在治療腎臟方面可以獲益。這幾項研究[15-16，18]均在穩(wěn)定使用RAS抑制劑基礎(chǔ)上加用SGLT-2抑制劑與單一RAS抑制劑治療做對比，納入?yún)⑴c者的eGFR標(biāo)準(zhǔn)不同，結(jié)果一致認(rèn)為聯(lián)合該兩種藥物可以降低2型糖尿病腎病者的尿蛋白。Kukidome D等[17]的一項回顧性分析示聯(lián)合SGLT-2抑制劑和RAASi可以降低UACR，而SGLT-2抑制劑單一藥物組治療6個月后UACR及eGFR無明顯變化，表明SGLT-2抑制劑可以降低已經(jīng)使用RAAS抑制劑治療的2型糖尿病腎病者的尿蛋白的排泄。Heerspink H等[18]對兩項為期12周的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗進(jìn)行事后分析，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈應(yīng)用于有穩(wěn)定使用ACEI/ARB治療患者中可以減少>30%的尿蛋白，并且其降低尿蛋白與HbA1c、SBP、eGFR的變化無關(guān)。Jardine M等[19]研究對30～90 mL/（min·1.73 m2）的eGFR進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)eGFR低的亞組獲益更為明顯;但是Hirai K等[20]的一項試驗是對穩(wěn)定使用RAASi的晚期糖尿病腎病進(jìn)行SGLT-2抑制劑治療，其eGFR基線平均水平為<30 mL/（min·1.73 m2），結(jié)果示不能降低UACR。這說明聯(lián)合使用該2種藥物要基于eGFR在3期以上的患者才能獲益，并且在可用藥范圍內(nèi)eGFR低的亞組中降低尿蛋白的作用更為顯著。正在進(jìn)行的大型臨床試驗[21]可能可以進(jìn)一步驗證SGLT-2抑制劑在使用RAASi的中度至重度慢性腎臟病患者中的有效性和安全性。也有研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用并無明顯協(xié)同作用，如Scholtes R等[22]的研究是對13項有關(guān)2型糖尿病合并蛋白尿者的Ⅱ期及Ⅲ期試驗進(jìn)行事后分析，發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑聯(lián)用RAASi和不使用RAASi相比，在降低UACR幅度方面無顯著差別。

國內(nèi)文獻(xiàn)中有數(shù)篇關(guān)于聯(lián)合該兩種藥物治療的研究[23-28]大部分為隨機(jī)對照試驗，均為對照組使用單一ACEI/ARB藥物治療，實驗組予SGLT-2抑制劑和ACEI/ARB治療，除了隋超等[23]研究外，其余研究均使用達(dá)格列凈，結(jié)果均表明聯(lián)合SGLT-2抑制劑和RAS抑制劑可以改善尿蛋白或微量白蛋白水平，并且安全性良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 ?SGLT-2抑制劑聯(lián)合ACEI/ARB的安全性

聯(lián)合該兩種藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括急性腎損傷（AKI）、尿路感染、生殖器感染、高鉀血癥、骨折、截肢等，主要為SGLT-2抑制劑的不良反應(yīng)。Pollock C等[16]的一項DELIGHT研究示達(dá)格列凈組發(fā)生1例糖尿病酮癥酸中毒，其余不良事件發(fā)生與安慰劑無明顯差異。Sha S等[29]發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈組的AKI及生殖器/泌尿道感染發(fā)生率較高，但是該研究樣本量偏小（每組僅18位患者），可能存在偏倚。Zinman B等[30]一項中位觀察時間為3.1年的研究及Wanner C[9]的EMPA-REG OUTCOME結(jié)果示恩格列凈組出現(xiàn)生殖器感染風(fēng)險較對照組高，其余風(fēng)險發(fā)生率無明顯差異。Scholtes R等[22]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組較單獨使用SGLT-2組發(fā)生AKI風(fēng)險高，可能與聯(lián)合治療組的病程較長、年齡較大有關(guān);Petrykiv S等[15]的臨床試驗研究期間有出現(xiàn)尿路感染、骨折等不良反應(yīng)，但認(rèn)為與該藥物無關(guān)。總的來說，加用SGLT-2抑制劑可能會增加了生殖器或泌尿系感染的風(fēng)險，這可能與藥物劑量、樣本量有關(guān)，大部分研究示聯(lián)合使用該兩種藥物不會增加其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險，有文獻(xiàn)提及到卡格列凈發(fā)生骨折、截肢的風(fēng)險較高[11]，最新版FDA說明書刪除了卡格列凈下肢截肢風(fēng)險相關(guān)黑框警告，并提出對于白蛋白尿者合并eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）可以繼續(xù)使用卡格列凈100 mg[31-32]。

綜上所述，大部分研究支持SGLT-2抑制劑聯(lián)合ACEI/ARB降低2型糖尿病腎病患者的尿蛋白更為明顯，并且在可用范圍內(nèi)腎小球濾過率低的情況下獲益更顯著，聯(lián)合使用具有良好的安全性，除了可能會增加生殖器或泌尿系感染的風(fēng)險外，不會明顯增加其他嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。歐洲藥品管理局指出不應(yīng)在低eGFR時使用SGLT2i，因為當(dāng)腎小球過濾的葡萄糖較少時，尿糖的程度會降低。SGLT-2抑制劑在使用前及使用期間均需要評估腎小球濾過率，恩格列凈、達(dá)格列凈在GFR<45 mL/（min·1.73 m2）時應(yīng)禁用，卡格列凈則在GFR<30 mL/（min·1.73 m2）時應(yīng)禁止啟用。聯(lián)合使用不僅能降低2型糖尿病腎病的尿蛋白，有學(xué)者提出還可以降低Ⅰ型糖尿病患者患糖尿病腎病的風(fēng)險。目前在國內(nèi)外有關(guān)在應(yīng)用ACEI/ARB基礎(chǔ)上聯(lián)合使用SGLT-2抑制劑的臨床實驗并不多，大部分研究的結(jié)論偏向獲益，但是目前的臨床試驗并無聯(lián)合組、單獨使用的SGLT-2抑制劑組和單獨使用RAAS抑制劑組做對比，至于聯(lián)合SGLT-2抑制劑和ACEI/ARB使用是否真的能起協(xié)同作用，接下來的研究還需要進(jìn)行多分組對比、大樣本、高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步證實聯(lián)合使用對于治療糖尿病腎病是否起協(xié)同作用。

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（收稿日期：2020-08-02）