自擬柴胡龍骨解郁湯合并rTMS 治療肝氣郁結型卒中后抑郁癥40 例

★ 王曉勇 呂東嶺 崔春麗 梁森（江蘇省中醫院 南京 210000）

腦卒中后抑郁癥（post stroke depression，PSD）是指腦卒中引發的抑郁性障礙，是腦卒中后常見的并發癥，國內PSD 的發病率20%～60%。PSD 增加了腦卒中患者的病死率和致殘風險，嚴重影響患者的康復預后［1］。重復經顱磁刺激（repetitive transcranialmagne-tic stimulation，rTMS）作為一種無創的電生理治療技術，越來越多地應用于治療多種神經、精神疾病，對抑郁癥的治療有肯定的療效。rTMS 不但能治療抑郁狀態，也能改善肢體運動功能康復，從而提高生活質量［2-3］。近年來越來越多的研究發現，中醫藥治療抑郁癥相比西藥而言，具有效果顯著、毒副作用小、藥物依賴性不明顯、痊愈后不易復發、容易被患者接受等特點。PSD 患者中醫辨證多以肝氣郁結證為主，柴胡龍骨方可以疏肝理氣安神，是治療抑郁癥的傳統有效方劑［4-5］。本研究擬觀察自擬柴胡龍骨解郁湯聯合rTMS 治療肝氣郁結型PSD 患者的臨床療效，并和單純應用西藥舍曲林治療PSD 進行對照，為中藥聯合物理方法治療抑郁癥提供臨床證據。

1 對象與方法

1.1 一般資料選擇2018 年1 月——2019 年6月在江蘇省中醫院神經內科、針灸康復科住院的患者80 例，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各40 例。觀察組中男22 例，女18 例；年齡（65.28±10.23）歲。對照組中男23 例，女17 例；年齡（64±12.33）歲。兩組年齡、性別比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標準（1）均符合 PSD 診斷標準［1］及中華醫學會神經科學會制定的《中國精神障礙分類與診斷標準》［6］中抑郁癥的診斷標準，且為輕中度抑郁（HAMD ≤24 分）。均符合中醫郁證肝氣郁結證型辨證標準［7］（且為輕中度患者，證候量表評分小于9 分）。（2）年齡在18～75 歲之間，性別不限。（3）腦卒中病程在12 個月內。（4） 患者和直系親屬之一（如果有）知情同意，志愿受試。臨床實驗符合江蘇省中醫院倫理委員會規定及書面批準。

1.3 排除標準（1）腦卒中超過12 個月者；（2）生命體征不穩定或合并嚴重肝腎系統疾病者；（3）嚴重失語、失認無法溝通者；病程中有嚴重的自傷，自殺觀念和行為患者，重度抑郁癥患者（HAMD>24分）以及中醫郁證肝氣郁結證證辨證重度患者（證候量表評分大于8 分）。（4）西醫診斷為非抑郁性精神病者或者合并嚴重的器質性疾病患者；合并精神分裂癥，精神發育遲滯，智能下降患者；（5）合并癲癇發作癥狀患者或者既往有癲癇病史患者；（6）患者和直系親屬之一（如果有）不肯簽署本知情同意書者。

1.4 治療方法觀察組和對照組均進行腦血管病以及其它基礎疾病常規治療。觀察組給自擬柴胡龍骨解郁湯口服治療，每次150 mL，2 次/d，14天為一個療程，持續治療2 個療程（4 周）。柴胡龍骨解郁湯方案如下：柴胡6 g，枳殼、丹參、川芎、白術、梔子各10 g，夜交藤、合歡皮各20 g，煅龍骨、煅牡蠣各30 g，甘草10 g。同時給rTMS 刺激治療，每周5 次，共治療4 周。rTMS 治療參數具體設置：（1） 刺激頻率：20Hz；（2） 刺激部位右側前額葉背外側。（3） 刺激強度：80%～110%的運動閾值（4）刺激療程：共20 次刺激，10 次/s 脈沖，持續4 s，頻率為10 Hz，間歇26 s，單次刺激時間為37.5 s。（5）刺激儀器的放置：8 字形線圈與頭皮呈切面，刺激線圈的中間部位緊貼頭皮，手柄與正中線成45°角。（6）刺激方式：rTMS。對照組給舍曲林（輝瑞制藥生產，規格：每粒50 mg）口服，1 次/d，一周后改為100 mg 頓服，療程為4 周。兩組中失眠嚴重患者可以短期臨時給以唑吡坦5～10 mg 睡前助眠治療，藥物均由江蘇省中醫院中藥房提供。

1.5 療效評定（1）分別于治療前、治療2 周后、4 周后采用漢密頓抑郁量表（HAMD-17）評分，依據治療前后的漢密爾頓評分變化，進行統計學分析，比較兩組的抗抑郁的療效差異。（2）治療前，和治療2 周、4 周后給予NIHSS 量表評估觀察腦卒中后遺癥康復效果，比較治療前后兩組的腦卒中康復療效差異。（3）綜合療效依據自擬《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》分為4 級：HAMD 減分率≥75 %為痊愈，HAMD 減分率≥50 %、＜75 %為臨床顯效，HAMD 減分率≥25 %、＜50 %為臨床有效，HAMD 減分率＜25 %為無效，比較兩組患者臨床有效患者數量和統計學差異。（4）于治療前、治療2 周后、4 周后采用中醫郁癥癥狀量表評分，評估治療前后中醫癥狀變化，評估比較中醫療效變化。（5）采用TESS量表評定副反應。 觀察血、尿常規、大便常規。心電圖、肝功能（ALT）、腎功能（BUN、Scr）等指標，以及治療過程中的不良事件類型、程度、發生率。

1.6 統計學方法兩組對比分析，定性資料采用卡方檢驗，定量資料符合正態分布用t 檢驗。假設檢驗統一使用雙側檢驗，給出檢驗統計量及其對應的P值，以P≤0.05 作為有統計學意義，以P≤0.01 作為有統計學意義。

2 結果

2.1 HAMD 評分和NIHSS 評分兩組患者治療前HAMD 和NIHSS 比較，差異無統計學意義（P>0.05）；兩組患者在治療4 周后HAMD 均較治療前下降，提示均有較明顯的抗抑郁療效；4 周后組間HAMD 比較，差異沒有統計學意義（P>0.05），提示兩組的抗抑郁療效相似。觀察組在4 周后NIHSS 評分明顯低于對照組，差異有統計學意義P<0.05，提示觀察組腦卒中后遺癥康復效果較好。見表1。

表1 兩組患者治療前后HAMD評分和NIHSS評分比較（，n=40） 分

表1 兩組患者治療前后HAMD評分和NIHSS評分比較（，n=40） 分

注：治療4周后，HAMD評分與對照組比較，*P>0.05；NIHSS評分與比較，P<0.05。

組別HAMD NIHSS治療前 2 周后 4 周后 治療前 2 周后 4 周后觀察組 18.29±1.88 15.18±2.52 11.19±1.63* 11.18±1.39 8.58±1.61 7.28±1.18Δ對照組 18.17±1.64 14.27±2.78 11.48±1.65 12.18±1.08 9.18±1.58 8.18±1.22

2.2 臨床療效比較兩組患者抗抑郁臨床綜合療效比較。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較（n=40） 例（%）

2.3 兩組中醫郁癥癥狀治療前后評分比較兩組中醫郁癥癥狀治療前后評分比較，觀察組中醫癥狀評分減低明顯，較對照組癥狀改善，其差異有統計學意義。見表3。

表3 兩組中醫郁癥癥狀治療前后評分比較（，n=40） 分

表3 兩組中醫郁癥癥狀治療前后評分比較（，n=40） 分

注：與對照組比較，*P<0.05。

組別 治療前 2 周后 4 周后觀察組 7.59±1.28 4.19±1.38 3.29±1.18*對照組 7.26±1.36 5.79±1.98 5.29±1.78

3 討論

本研究結論提示柴胡龍骨解郁湯聯合rTMS 對肝氣郁結型卒中后抑郁癥有較明顯的臨床療效，和西藥舍曲林抗抑郁療效相似，且可以提高中風后遺癥的康復效果。該研究結果和國內其他研究結果類似［8-9］。

PSD 是腦卒中后常見的并發癥之一，影響患者神經功能的康復，導致其日常生活能力下降，降低了患者的生存質量。其發病因素可能和中樞神經系統內某些神經遞質比如去甲腎上腺素、5-羥色胺降等功能低下有關。早期及時抗抑郁治療可顯著提高存活率，改善神經功能缺損癥狀和認知障礙，提高生活質量［10］。舍曲林是經典的抗抑郁藥物之一，可以通過提高中樞神經系統內的5 羥色氨等神經遞質的含量，達到抗抑郁的效果，其治療PSD ，療效肯定。本研究提示，柴胡龍骨解郁湯聯合rTMS 改善肝氣郁結證型PSD 患者抑郁狀態和舍曲林的療效相似。

中醫學無卒中后抑郁的病名，臨床上根據其特征將其歸屬于“中風病”“郁證”的范疇。卒中后抑郁癥證型多樣，常見的證型分為肝氣郁結、氣郁化火、痰氣郁結、心脾兩虛、心神失養、心腎兩虛等型，其中肝氣郁結證最為常見。中風后瘀血阻滯，經絡不通，再加上患者情緒低落，肝氣郁結，肝失疏泄，氣機運行受阻容易引起血瘀肝郁。肝喜條達而主疏泄，長期情志不暢，肝失疏泄，氣機郁滯，則會引起其他多臟的功能失調。肝氣郁結證主要表現有精神抑郁，情緒不寧，善太息；其氣機不暢，肝絡失和，則少腹或脅肋疼痛，痛無定處。如果肝氣橫犯中焦，脾胃升降失和，則見脘悶噯氣、腹脹納呆、嘔吐、大便不調等，故理氣開郁，調暢氣機是治療肝氣郁結證卒中后抑郁的基本原則［11-12］。本研究中自擬中藥柴胡龍骨解郁湯中柴胡疏肝解郁行氣；白芍養肝血，平肝陽，柔肝陰；茯神、遠志寧心安神；郁金行氣解郁；黃連清心除煩；龍骨、牡蠣重鎮安神，諸藥合用使肝郁得疏，氣機得暢，心神得安，氣血得調，最終達到治療卒中后抑郁癥的療效。

rTMS 作為一種不良反應小、無創性治療工具，國外已有將其作為抑郁癥的標準療法之一。研究表明，rTMS 在治療焦慮障礙，抑郁障礙方面有肯定的效果。rTMS 治療抑郁的機制可能是通過調整雙側大腦皮質興奮性，提高腦內去甲腎上腺素，5-羥色胺及乙酰膽堿類神經遞質水平，增加局部腦血流量和代謝水平等方面整體作用，達到抗抑郁的效果［13］。

本研究顯示柴胡龍骨解郁湯聯合rTMS 治療可減輕肝氣郁結證型PSD 患者神經功能缺損程度。隨著治療進展，柴胡龍骨解郁湯聯合rTMS 治療對PSD 患者神經功能康復效果優于單獨的抗抑郁藥治療。其作用機制可能是rTMS 刺激患者雙側大腦皮質興奮性，增加局部腦血流量，增加了腦部供氧量，提高其代謝水平，促進了大腦代償機制的興奮，從而提高了神經缺損功能的改善［14］。rTMS 對神經功能康復的作用有待進一步深入研究。

綜上所述，柴胡龍骨解郁湯聯合rTMS 治療肝郁氣滯型 PSD 患者的臨床療效確切，且可有效改善患者神經功能，減輕患者抑郁程度，提高患者生存質量，且安全性較高，值得臨床推廣應用。但本研究缺乏對特異性指標的觀察，同時納入病例數較少，需進行更加專一、深入、大樣本量研究，并對低頻 rTMS、柴胡龍骨解郁湯以及兩者聯合的具體作用機制進行分析。