脂肪間充質干細胞在急性肝衰竭中的研究進展

鐘庭燕

（西南醫科大學附屬中醫醫院，四川 瀘州）

0 引言

肝衰竭是由很多原因引起的嚴重肝損傷，導致其合成、排毒、代謝和生物轉化的嚴重損害或失代償。黃疸、凝血、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等是一組主要表現出來的臨床癥狀[1]。急性肝衰竭的病因復雜，病情發展非常迅速，病死率極高。目前治療急性肝衰竭最有效的方法是肝移植，但是由于肝臟供者的短缺、手術的復雜以及免疫排斥等種種問題，故臨床應用很受限[2]。

我國李蘭娟院士不斷發展非生物人工肝來治療肝衰竭。血漿灌注、血漿置換、血液濾過、血液透析等對肝衰竭患者的應用大大提高了肝衰竭的臨床治愈率。但是，其長期預后和安全性仍需要通過更大規模的臨床試驗來評估[3]。

而近年來，隨著對干細胞的不斷研究，干細胞治療成為一種新興的醫學研究治療方法，為急性肝衰竭的治療拓寬了新道路。多種不同種類的干細胞體外誘導、體內移植等的大量相關實驗研究都證明了干細胞移植治療的有效性。因此又有眾多國內外專家和學者對干細胞移植治療作用的機制進行了進一步的探究。間充質干細胞（MSC）是多能干細胞，其特征在于自我更新、多向分化潛能、產生克隆細胞群等。它們幾乎存在于所有組織中，并在組織修復和再生中發揮重要作用，因此被認為是肝再生的潛在候選者。另外，MSC通過與先天免疫系統和適應性免疫系統中的免疫細胞相互作用而具有廣泛的免疫調節特性，導致各種效應功能的免疫抑制。MSC分泌的許多生物活性分子，尤其是細胞因子，生長因子和趨化因子，發揮自分泌/旁分泌作用，調節MSC的生理過程[4]。其中脂肪來源的間充質干細胞成為干細胞移植治療急性肝衰竭的治療方案的重要研究對象。

1 脂肪間充質干細胞（ADSC）的作用

人類脂肪組織來源的干細胞（hADSCs）由于其可獲得性（即從患者自己的皮下脂肪組織中采集）、高細胞產率、自體移植、低免疫排斥反應和肝細胞標志物的表達，因此被認為是肝臟疾病細胞療法的希望來源。2005年就有德國醫學研究人員就第一次將脂肪來源的間充質干細胞用來治療肝臟疾病，證明了脂肪間充質干細胞可以促進肝臟的再生。

國內外均有研究人員研究ADSC，已表明ADSC具有產生肝細胞和膽管細胞的能力，且易于采集，自體移植可避免移植排斥反應，治療費用較低等的優勢。在改善肝功能、逆轉肝纖維化、調節免疫等方面均有一定的作用。脂肪來源的間充質干細胞能夠分泌多種細胞因子、生長因子和趨化因子，并能促進肝細胞的增殖及肝血管的生成；分泌抗纖維化蛋白如 FIN、CO1A1、TSP1、GAS6、PTX3等，抑制肝纖維化形成；通過旁分泌機制改變組織微環境，抑制肝衰竭炎性反應，減輕肝組織炎性損傷，促進肝功能恢復，改善血管新生的能力成纖維細胞增殖和遷移[5-15]。

2 脂肪間充質干細胞（ADSC）移植急性肝衰竭機制的研究進展

在已有的對ADSC在急性肝衰竭治療的機制研究中炎癥機制為多數。研究發現在由CCl4引起的肝衰竭大鼠模型中，ADSC移植可降低治療動物的死亡率[16-17]。Saidi R等[18]研究證實人脂肪間充質干細胞（HADMSC）移植治療能夠提高急性肝衰竭大鼠的存活率，以及增加增殖細胞核抗原（PCNA）陽性細胞的數量。國內外學者已證明ADSC移植能顯著降低ALT、AST、IL-1b、IL-10、IFN-α水平，因此ADSC可明顯抑制炎性反應，上調增殖細胞核抗原蛋白表達，促進肝細胞再生及肝功能恢復[19-21]。在趙高遠[22]的實驗中發現，氧化應激反應與急性肝細胞衰竭的發展有關，證實ADSCs可以通過旁分泌抑制氧化應激反應緩解急性肝細胞衰竭。張亞東[23]證實抑制核轉錄因子（NF-κB）入核表達在抑制肝衰竭大鼠炎性反應中發揮著重要的作用。張德國等[24]認為人脂肪間充質干細胞可以減輕急性肝衰竭大鼠肝臟炎癥反應和病理損傷，改善肝臟功能，其機制可能與抑制糖原合成酶激酶3β活性有關。研究發現ADSC分泌的血管生長因子HGF、VEGF、EGF，對肝組織血管有很強的生成作用[25-26]。Salomone F等[27]證實ASDC移植通過增強肝細胞再生，抑制肝應激和炎癥信號轉導可以有效治療ALF大鼠。Tabatabaei Qomi R等[28]發現，ADSC移植可以通過誘導分化為肝樣細胞、細胞趨化與黏附作用、抗纖維化作用、免疫調節作用、抗氧化應激反應等機制治療大鼠急性肝衰竭。

目前，已經報道了某些microRNA（miRNA）在脂肪間充質干細胞分化為肝細胞的機制中具有重要作用。第一個已知的人類miRNA是let-7 miRNA。miRNAs在肝臟再生過程中控制肝細胞增殖，let-7參與肝臟分化及let-7家族通過靶向HNF4α對肝臟分化的抑制已被學者證實[29]。有研究證明miR-122的異位過表達的不同種類干細胞能夠促進肝臟分化。Davoodian N等[30-31]的研究表明，miR-122的過表達和let-7f的負調控能夠誘導ASDC轉化為功能性肝細胞樣細胞。這項研究則表明，miR-122的過表達和let-7f的負調控誘導ASDC肝分化可能對晚期肝病的治療有重要影響。

3 脂肪間充質干細胞的研究發展展望

脂肪間充質干細胞可分化為多種細胞，如肝細胞、肌細胞、軟骨細胞、成骨細胞、內皮細胞等，此多功能分化作用不僅可以用于再生醫學方面，整形醫學等領域也有極大的發展空間。脂肪間充質干細胞來源于自身脂肪，來源廣泛，獲取簡便，易獲得性、高產量性，且極大的避免了免疫排斥反應，這為今后肝衰竭的治療方案提供了一項有利的選擇。改善脂肪來源的間充質干細胞誘導分化的特異性和穩定性迫切需要解決。許多研究人員和學者傾向于探索骨髓間充質干細胞，而對脂肪間充質干細胞研究較少。因此脂肪間充質干細胞在肝衰竭中的作用機制尚待探索。