n-3多不飽和脂肪酸對心房顫動的影響及機制

趙曉溪 薄小萍 王如興

n-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFAs)是人體必需的脂肪酸，對細胞的代謝及功能起重要調節作用，可降低血漿三酰甘油，調節心率和血壓，并可改善心肌收縮和舒張，從而降低心源性死亡的風險。n-3 PUFAs還具有潛在的抗心律失常作用，其抗心律失常作用機制一直是研究的熱點。心房顫動(房顫)是最常見的持續性心律失常，房顫的發生可導致心臟電重構和結構重構。近年來，研究表明n-3 PUFAs可影響細胞膜的理化性質，調節細胞膜通道蛋白的相互作用以及核受體和轉錄因子的表達，從而影響心肌細胞電生理特性，也可通過調節細胞膜離子通道功能而減輕心房電重構及結構重構，從而起直接或間接的抗房顫作用[1]。

1 n-3多不飽和脂肪酸與心律失常

格陵蘭人較低的冠心病發病率引起了人們對魚油的關注，在過去的40年里，流行病學和臨床研究顯示魚油中的n-3 PUFAs具有抗氧化、抗炎和抗纖維化等作用，攝入n-3 PUFAs可預防冠狀動脈疾病和心臟性猝死的發生，并具有抗心律失常的作用[2-4]。幾項研究表明，n-3 PUFAs可能在降低房顫發生率方面發揮著重要作用[5-6]。n-3 PUFAs可能通過不同的電生理機制減少心律失常的發生,① 影響心肌細胞興奮性：在易引發心律失常發生的缺血或受損細胞的體外研究中，發現n-3 PUFAs可提高動作電位刺激閾值，從而降低心肌興奮性和減少細胞內鈣離子濃度的波動[7]；② 影響心肌細胞膜理化性質：n-3 PUFAs可與膜磷脂雙分子結合，改變心肌細胞膜理化性質及心肌細胞的電生理特性，從而調節心肌細胞功能，包括信號轉導、蛋白轉運和離子通道動力學等[8-9]；③ 影響心房肌重構：動物實驗顯示，n-3 PUFAs可能通過抑制絲裂原活化蛋白激酶的活化，降低基質金屬蛋白酶活性以及連接蛋白的再分布，從而減少房顫的發生，減輕房顫介導的心房結構變化[10]；④ 影響心臟自主神經功能：n-3 PUFAs可增加心率變異性，預防惡性心律失常的發生。

2 心房顫動及其發生機制

房顫分為陣發性房顫、持續性房顫和永久性房顫。房顫可導致心房結構和功能的改變即心房重構，這是心肌細胞的一種自適應調節過程，房顫時心房率加快，內向鈣電流顯著增加，動作電位不應期縮短；且心房肌間質受影響而導致心房肌纖維化、心房增大及超微結構受損，這些均使心房傳導系統受到影響，從而使得房顫得以維持。目前還不完全清楚房顫發生的確切機制，可能是炎癥、氧化應激和纖維化共同作用的結果[11]，從而導致心肌組織的離子重構、電重構和結構重構，使房顫得以維持[12]。

越來越多的證據表明，炎癥過程可能通過改變心肌細胞的電活動而導致心房損傷，從而誘發房顫[13]。房顫患者的炎癥標志物如C反應蛋白、HSP27、IL-6、IL-8、TNF以及中性粒細胞和淋巴細胞比例明顯升高[14-15]。動物模型研究也進一步支持房顫和炎癥反應的相關性，在犬的無菌性心包炎模型中，心房有大量中性粒細胞浸潤，房顫發生率明顯升高[16]。近年來研究發現，氧化應激在心肌細胞離子流、細胞耦聯及細胞外基質中產生一定的影響，在房顫的發生發展中起著重要的作用。Kim等[17]認為心肌NADPH氧化酶和NOS功能障礙是房顫發生的重要機制，并且NADPH氧化酶的活性與心臟外科術后房顫的發生存在明顯相關性。同時病理學研究表明持續性房顫患者的心房組織中氧合酶-1及3-硝基酪氨酸含量明顯增加[18]。此外，房顫與心房結構有關，心房纖維化的進展是房顫結構重構的標志，也是房顫持續的基礎[19]。

3 n-3多不飽和脂肪酸與心房顫動

3.1 n-3多不飽和脂肪酸和房顫的相關研究

隨著人口老齡化的加劇，房顫的患病率和死亡率大幅上升，成為臨床中最常見的心律失常[20]。房顫的發生機制與炎癥、氧化應激、內皮功能障礙、肺靜脈異位電激動、自主神經張力變化以及纖維化和缺血等相關[16]。房顫的治療主要包括藥物治療、抗凝治療、植入裝置和消融手術等。針對房顫發生機制的非抗心律失常藥物包括血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、他汀類藥物和n-3 PUFAs等。抗心律失常藥物治療主要以心臟離子通道阻滯劑為主，通過直接改變心肌細胞電生理來抑制房顫，但其對房顫的發生作用甚微，且抗心律失常藥物的不良反應大[21-22]。由于n-3 PUFAs不僅具有抗炎和抗纖維化特性，而且具有使用安全、簡單和相對便宜等優勢，更重要的是，n-3 PUFAs可通過改變心房結構和電生理特性影響炎癥和氧化應激，從而在房顫的觸發和維持過程中發揮重要作用[23]。

Mozaffarian等[24]在一項大型前瞻性、以人群為基礎的隊列研究中觀察到，食用金槍魚的老年人房顫發生率降低，這是n-3 PUFAs可能會降低房顫發生的第一個臨床研究證據。Virtanen等[25]研究表明高濃度n-3 PUFAs可降低中年男性房顫發生風險，其中二十二碳六烯酸發揮重要作用。Nodari等[26]研究發現對于心臟電復律后復發的持續性房顫患者，n-3 PUFAs可能對其復發起到較好的預防作用。Kowey等[27]指出n-3 PUFAs對有心房重構的房顫患者具有較好的治療作用。Wilbring等[28]研究表明n-3 PUFAs可降低冠狀動脈搭橋術后房顫的發生率。

3.2 n-3多不飽和脂肪酸預防和治療房顫的機制

n-3 PUFAs可能通過以下幾種機制預防和治療心房顫動：① 預防心肌損傷；② 抑制炎癥及氧化應激反應；③ 穩定心肌細胞膜，抑制快速電壓依賴的鈉離子通道電流和L-型鈣離子通道電流。

研究表明，n-3 PUFAs可通過抑制心房結構或電重構而減少房顫的發生和維持[29]。在快速心房刺激犬模型中，n-3 PUFAs的應用顯著減少了快速起搏引起的心房有效不應期縮短；在豬動物模型研究中發現，給予n-3 PUFAs 9周后，心室肌細胞膜中n-3 PUFAs 含量顯著增加，心室肌細胞動作電位時程縮短，心肌細胞鈣離子電流和鈉鈣交換電流顯著減少，細胞興奮性降低，從而減輕心肌細胞急性電生理重構[30]。

大量的動物和臨床研究表明，氧化應激及炎癥反應在房顫的發病機制中起著重要作用，并且可能是房顫治療的潛在靶點。n-3 PUFAs可抑制白細胞活性氧的生成，抑制促氧化酶磷脂酶A2，誘導抗氧化酶的生成。此外n-3 PUFAs可抑制L-型鈣離子通道激活，從而減少因鈣離子細胞內積累導致的自由基產生增加，因此n-3 PUFAs具有抗氧化作用。基礎和臨床研究表明，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸可以抑制單核細胞和靜脈內皮細胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF的生成及黏附分子的表達，且二十二碳六烯酸比二十碳五烯酸更能減少炎癥的發生[31]，通過抑制心房肌細胞炎癥反應，降低房顫的發生率。

n-3 PUFAs抗房顫的機制還與對心臟離子通道的調節作用有關，心肌細胞離子通道參與心肌細胞動作電位的形成，心房肌細胞心臟動作電位的形態和時程與房顫的發生密切相關。一項對體外培養的新生大鼠心肌細胞動作電位的研究指出，n-3 PUFAs可通過使心肌細胞膜超極化、增加動作電位除極所需電流和延長4期不應期等機制減少房顫的發生，同時也與抑制動作電位鈉離子電流、L-型鈣離子電流、延遲整流性鉀離子電流和瞬時外向鉀離子電流相關[32]。Li等[33]研究表明，二十二碳六烯酸可以通過影響人心房肌細胞中瞬時外向鉀離子電流及延遲整流鉀離子電流，延長人心房細胞動作電位時程，從而發揮抗房顫作用。此外，n-3 PUFAs可以調節L-型鈣離子通道電流，減少肌漿網細胞質鈣離子濃度的波動，從而降低細胞興奮性，穩定靜息膜電位，減慢興奮傳導速度，從而延長心房及肺靜脈的有效不應期，減少房顫的發生[34]。在成年大鼠心房肌細胞中，二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸對鈉離子電流均有抑制作用，與二十碳五烯酸相比，二十二碳六烯酸對鈉離子通道的阻滯作用更明顯，因此，可以推測n-3 PUFAs對鈉離子電流的抑制作用可以減少房顫的發生和維持。

3.3 n-3多不飽和脂肪酸對房顫的預防和治療

目前大多數研究結果表明， n-3 PUFAs具有良好的安全性且對房顫的治療具有潛在的有益作用[35]。但也有隨機對照研究及薈萃分析表明，n-3 PUFAs(魚油)在房顫的預防及治療方面無顯著療效。對陣發性房顫、持續性房顫和心臟外科術后房顫進行多中心、雙盲隨機對照臨床研究顯示，n-3 PUFAs在陣發性房顫的二級預防中沒有任何益處；對于持續性房顫，n-3 PUFAs預處理可提高心房排空速度，降低復律后心房頓抑，提示n-3 PUFAs 可能具有降低房顫復律后血栓栓塞風險的作用[36]；對于術后房顫，由于患者手術方式、心臟基礎疾病、年齡以及手術引起的炎癥反應等危險因素不同，所以薈萃分析結果發現n-3 PUFAs對患者術后房顫影響不一致。部分研究表明n-3 PUFAs(魚油)顯著降低了術后房顫的發生率[37]，而OPERA大型臨床研究的結果顯示，魚油對術后房顫的預防和降低復發率無益[38]。此外房顫類型不同得出的研究結果不同，其中的最主要原因是研究中存在許多方法學的差異，主要包括樣本數量小、種族差異、年齡、心臟基礎疾病、伴隨藥物使用、進入研究前的房顫時間、n-3 PUFAs的用量及二十二碳六烯酸與二十碳五烯酸的比例等，其中二十二碳六烯酸與二十碳五烯酸的比例可能是造成差異的原因之一。雖然二十二碳六烯酸與二十碳五烯酸相似，但它們可能具有不同的生物效應及電生理作用。與二十碳五烯酸相比，二十二碳六烯酸對減輕心房重構更有效[39]。

4 結語

目前，n-3 PUFAs的心血管保護作用一直受到密切關注。目前美國心臟協會的飲食和生活方式指南建議每周使用n-3 PUFAs(魚油)作為補充劑，可能有利于減少心血管不良事件的發生。關于n-3 PUFAs在房顫治療中的臨床應用，許多臨床研究表明n-3 PUFAs有潛在的抗房顫作用，其機制可能與n-3 PUFAs具有抗氧化作用，可減輕心房電重構和結構重構及炎癥反應等相關。然而，目前相關隨機臨床研究結果表明，盡管n-3 PUFAs具有抗心律失常特性，但尚無預防房顫發作的依據，所以目前不建議將n-3 PUFAs作為房顫發作的預防手段使用，將來需要進一步設計更科學的研究方案以克服現有研究的局限性，從而得出可靠的研究結論。