中藥逆轉乳腺癌耐藥的研究現狀探討

董靜凝，龍鳳

甘肅中醫藥大學基礎醫學院，甘肅蘭州730000

乳腺癌是常見的婦科疾病，屬于惡性腫瘤，嚴重影響到患者生命安全與身心健康。目前，臨床尚未有徹底治愈乳腺癌的方式與手段，主要以手術、放化療、靶向治療為主，但隨著病情的發展與治療周期的增長，患者機體不僅會對所用藥物產生耐藥反應，還會對相同結構與作用機制的藥物產生耐藥反應，嚴重影響到患者的后續治療效果，成為了治療乳腺癌的主要障礙之一。隨著我國醫學的發展，中藥在逆轉乳腺癌耐藥方面效果顯著，中醫理論認為，引發乳腺癌的主要因素在于患者氣血不足、存在腑臟虧損，進而引發機體出現熱毒、瘀血、氣郁、痰濁，需要使用活血化瘀類藥物、扶正類藥物以及清熱解毒類藥物對患者采取對癥治療，因此，中藥逆轉乳腺癌耐藥中多以中藥單體以及提取物為主，而中藥復方則是基于中醫辨證治療根據配伍關系所形成的“有制之師”，按目前尚不能有效分析及檢測其中的化學成分，因此臨床應用較少，基于此，該文就中藥逆轉乳腺癌耐藥的研究現狀進行了論述。

1 中藥單體與提取物

1.1 清熱解毒類藥物

1.1.1 黃芩 黃芩，別名山茶根、土金茶根，多產于黑龍江、遼寧、內蒙古等地，我國北方多數省區皆具備種植提條件，屬于唇形科草本植物。黃芩根可入藥，具有味苦、性寒的特征，可清熱解毒、瀉實火，除濕熱。黃芩根含多種黃酮類化合物，其中漢黃芩素（wogonin）及木蝴蝶素A（oroxylin,oroxylin A）在中藥逆轉乳腺癌耐藥中的作用效果顯著。

李甜等[1]研究表明，漢黃芩素可將乳腺癌阿霉素耐藥細胞株MCF-7/DOX所產生的耐藥性實現有效的逆轉，其中作用機理在于漢黃芩素具備抑制MCF-7/DOX細胞與核轉錄因子-2信號(Nrf2)通路的作用。

木蝴蝶素同樣具備逆轉MCF-7/DOX細胞耐藥性的作用，呂夢玉等[2]研究表明其作用倍數遠高于漢黃芩素，達到4.68倍，其作用方式與漢黃芩素不同，木蝴蝶素能夠通過Chk2/P53/NF-κB信號通路對細胞進行誘導，不僅能將細胞阻滯于G2/M期，還能有效抑制P-gp的表達。

1.1.2 苦參 苦參，味苦，性寒，具有清熱燥濕，殺蟲，利尿的功效，為豆科植物苦參的干燥根，多生于沙地或向陽山坡草叢中及溪溝邊，可用于熱痢、陰腫陰癢、濕疹、濕瘡等病癥，脾胃虛寒者忌用，不宜與藜蘆同用。芩根可入藥，具有味苦、性寒的特征，可清熱解毒、瀉實火，除濕熱。苦參不僅富含多種黃酮類化合物，還具有生物堿類活性成分，其中四環喹嗪啶生物堿——苦參堿(matrine，MAT)在中藥逆轉乳腺癌耐藥中的作用效果顯著。

苦參堿具備逆轉MCF-7/ADR細胞耐藥性的作用，其中作用機理在于苦參堿不僅具備抑制P-gp與MRP1等耐藥蛋白表達的作用，此外，張祥建等[3]研究論證苦參堿還能夠促進PTEN抑癌基因表達的增加，是使AKT的磷酸化水平有效降低。

1.1.3 小升麻 小升麻，味甘、苦，性寒，具有清熱解毒，疏風透疹，活血止痛，降血壓的功效，為毛茛科植物金龜草的根莖，主要生長于山西、陜西、廣東、四川等地區，中醫多用于治療咽痛，癤腫，斑疹不透等癥狀。

楊丹[4]研究表明，金龜草二醇具備抑制逆轉MCF-7/ADM細胞耐藥性的作用，可降低細胞中ABCB1的ATP酶活性，改善腫瘤細胞與藥物之間的敏感性。

1.1.4 青蒿 青蒿，味苦、辛，性寒，常星散生于低海拔、濕潤的河岸邊砂地，屬于菊科蒿屬草本植物，具備清熱、涼血、祛風止癢等功效，多用于溫邪傷陰，夜熱早涼等癥狀。

青蒿素具備抑制逆轉MCF-7/ADR細胞耐藥性的作用，且其作用效果與濃度相關，黃莉莉等[5]通過研究論證當濃度為在10～40μM時，耐藥性逆轉作用最強，其作用機體在于可有效降低細胞膜上P-gp的表達水平，促進細胞內藥物的聚集。李嘯天等[6]研究認為其作用機理在于青蒿琥酯不僅具備促進細胞增殖周期停滯于G1和G2期的作用，還能夠實現降低Bcl-2表達的目的。

1.2 活血化瘀類藥物

1.2.1 姜黃 姜黃，性熱，味辛苦，無毒，多年生草本植物，可行氣破瘀，通經止痛，常用于胸腹脹痛，肩臂痹痛等癥狀。姜黃中的姜黃素(curcumin，Cur）成分在中藥逆轉乳腺癌耐藥中的作用效果顯著。

王欣等[7]研究表明，姜黃素具備逆轉MCF-7/ADR細胞耐藥性的作用，其中作用機制在于姜黃素具備升高阿霉素濃度的作用，進而有效降低P-gp的表達。

1.2.2 莪術 莪術，味辛、苦，性溫，具有行氣破血，消積止痛的功效，為姜科植物，多生于廣東、廣西等地帶，可用于治療血氣心痛，飲食積滯等病癥，莪術中的、β-欖香烯成分在中藥逆轉乳腺癌耐藥中的作用效果顯著。

β-欖香烯具備逆轉MCF-7/ADM細胞耐藥性的作用，梁睿等[8]認為β-欖香烯的作用機制在于其可有效降低細胞中的的BCRP水平、促進逆轉。

1.3 補益類藥物

1.3.1 人參 人參，味甘、微苦。多年生宿根草本，可祛痰、健胃、利尿，常用于調整血壓、恢復心臟功能等癥狀。人參中的人參皂苷Rh2、Rg3單體在中藥逆轉乳腺癌耐藥中的作用效果顯著。

解方園等[9]研究結果論證人參皂苷Rh2作用機制在于人參皂苷Rh2可與阿霉素共同作用有效抑制細胞的增殖、促進細胞凋亡。

1.3.2 五味子 五味子，味酸、甘，性溫，為木蘭科植物五味子干燥成熟果實，可收斂固澀，益氣生津，補腎寧心，常用于久嗽虛喘，心悸失眠等癥狀。五味子的構成成分主要以五味子甲素及五味子乙素為主，皆具有逆轉乳腺癌耐藥的作用。

倪雯婷[10]經過一系列的實驗證明，五味子甲素具備逆轉MCF-7/ADR細胞耐藥性的作用，且其作用效果與劑量相關。

2 中藥復方

2.1 復方中藥紫龍金

復方中藥紫龍金具有益氣養血、清熱解毒的作用，多用于氣血兩虛證原發性肺癌化療者。復方紫龍金也經常用于沒有手術指征的晚期惡性腫瘤的抗腫瘤治療，藥理試驗表明，其對小鼠移植性肝癌(Heps)、肺癌(Lewis)及(LA795)有一定的抑制作用。具有增強小鼠遲發型超敏反應的作用，并能誘導活化人淋巴細胞殺傷腫瘤細胞，可提高T淋巴細胞的增殖能力，減輕順鉑、環磷酰胺等化療藥物的部分毒性作用。鄧恒等[11]通過相關實驗論證，復方中藥紫龍金聯合阿霉素與長春新堿具備降低降低P-gp表達的作用，可逆轉MCF-7/DOX細胞耐藥性。

2.2 逆轉膠囊

楊林[12]使用對比研究的方式得出結論，逆轉膠囊可通過誘導降低MRP的表達作用，抑制P-gp的表達，實現逆轉MCF-7/ADM細胞耐藥性的作用，且其作用效果與濃度相關。

2.3 疏肝益腎方

經對疏肝益腎方的相關實驗驗證后，Yang W等人[13]得出結論：疏肝益腎方可通過降低HER-2基因的表達抑制MAPK通路中ERK1/2 MAPK、P38MAPK兩條通路，促進MCF-7/TAM細胞ERα的表達，實現逆轉耐藥性的作用。

2.4 巖舒注射液

Eng-Shi O等人[14]研究表明，巖舒注射液具備降低Pgp表達的作用，可逆轉MCF-7/DOX細胞耐藥性。

2.5 金龍膠囊

金龍膠囊素具備逆轉MX-1/Paclitaxel細胞耐藥性的作用，Cheung T等人[15]經研究論證金龍膠囊素的逆轉指數高達1.90～2.27。

3 中藥逆轉乳腺癌耐藥存在的問題

3.1 多以MCF-7/ADM為研究對象

通過相關文獻研究與調查數據可知，我國對于中藥逆轉耐藥的研究主要集中在MCF-7/ADM的體外研究上，對于其他耐藥的研究較少，因此研究方向與內容較為狹隘，需要進行不斷的擴展、吸取經驗。

3.2 臨床轉化率不高

目前，雖然我國對于中藥逆轉乳腺癌耐藥的研究較多，但由于中藥生物利用度較低等限制因素，導致大部分的實驗結果未能有效的轉化為臨床治療手段，臨床轉化率較低。此外，由于對中藥化學成分協同作用的研究較少，使得中藥的耐藥研究未能體現在臨床治療當中，亟需增強對中藥價值的研究與開發利用。

3.3 研究靶點相對集中

研究顯示，乳腺癌的耐藥機制較為復雜，不僅與上文所述的多類蛋白與腫瘤細胞相關，還與DNA修復系統、細胞凋亡通路相關分子有關。雖然中藥逆轉耐藥具有靶點多、多途徑的優勢，但對于其他有效靶點的研究較少，亟需學者們進一步的研究與探索。

3 總結

近年來，中藥被廣泛的用于臨床的治療當中，具有安全性高、不良反應少等優勢，促進了醫學界對中藥價值的研究與發開利用。縱觀近年來國內中藥逆轉乳腺癌耐藥的研究報道，作為輔助性的治療手段，中藥逆轉乳腺癌耐藥的研究取得了良好的發展，但也存在較多的問題，主要集中在多MCF-7/ADM為研究對象、中藥單體與提取物研究多于復方、臨床轉化率不高、研究靶點相對集中等4個方面。