膝關節關節腔內藥物注射治療KOA 的進展*

李輝明 魏國俊 丁玉芬 王志勇 董林 田繼東 安杰 汪信德

（甘肅省中醫院 蘭州730050）

膝關節骨性關節炎（Knee Osteoarthritis, KOA）是一種退行性關節疾病[1]，病程進展緩慢，嚴重者甚至會導致殘疾[2]，是中老年群體的常見病[3]，我國約有8.1%的人群患有不同程度的KOA[4]。該病以關節疼痛、畸形、活動受限為主要臨床表現，病情逐漸加重，纏綿難愈。 膝關節人工關節置換術被認為是治療晚期KOA 的金標準[5]，但是由于關節假體壽命的限制，小于55歲的患者較老年患者有高達5倍的翻修風險。 因此青中年患者行膝關節置換術要考慮人工假體翻修問題[6]，這些問題將會給患者造成沉重的經濟負擔和巨大的肢體痛苦，同時也增加了醫生在治療上的困難。 關節腔內藥物注射治療KOA 具有療效顯著、操作簡單的優勢，特別是對于年輕的KOA 患者及早期KOA 患者，該療法具有較高的成本效益。 現將近年關節腔藥物注射治療KOA 的臨床報道綜述如下：

1 臨床治療

1.1 單一藥物關節腔內注射 單一藥物關節腔內注射治療KOA 是指采用一種藥物關節腔內注射，近年來臨床應用較為廣泛的是玻璃酸鈉、富血小板血漿（Platelet-rich Plasma, PRP）、骨髓間充質干細胞、臭氧、人臍帶骨髓間充質干細胞（MSCs）等。大量的文獻表明關節腔內藥物注射對輕中度KOA 患者療效較好。 王加俊等[7]臨床采用關節腔內注射PRP治療KOA 患者40例， 觀察組予PRP 關節腔注射，對照組予玻璃酸鈉關節腔注射，治療4周，通過臨床療效統計、Rasmussen 膝關節功能分級、臨床癥狀積分來評估臨床效果，并比較兩組患者外周血白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-17（IL-17）、白細胞介素-23（IL-23）、轉化生長因子-β1（TGF-β1）水平，結果顯示觀察組總有效率（95.0%） 明顯高于對照組（60.0%），兩組患者癥狀積分、Rasmussen 分級評分、臨床癥狀積分及相關細胞因子的表達水平明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05）。 謝磊等[8]采用PRP 膝關節腔內注射治療KOA 患者20例， 治療6個月，患者疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分、膝關節主觀評價表（IKDC）評分比治療前明顯改善。梁建基等[9]臨床收集26例輕、中度KOA 患者骨髓15ml，獲取骨髓間充質干細胞， 實驗組關節腔注射自體骨髓間充質干細胞，對照組注射安慰劑，檢測兩組關節液中白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α） 等水平， 并采用膝關節WOMAC 評分量表評價治療前后膝關節功能。 治療1個療程后與對照組比較，實驗組IL-10水平顯著上升，其余上述關節液細胞因子指標明顯下降，結果表明自體骨髓間充質干細胞關節腔內注射治療輕中度KOA 療效良好。陳波等[10]研究中，110例患者同時服用塞來昔布， 觀察組55例關節腔注射透明質酸鈉，對照組55例關節腔注射生理鹽水，采用KOA 嚴重性指數（ISOA）評價臨床療效，同時檢測膝關節關節液白細胞介素-1β（IL-1β）水平，結果顯示觀察組ISOA 評分及IL-1β 水平均明顯低于對照組，差異有統計學意義。 王亞莉等[11]研究中，18例觀察組KOA患者關節腔內注射人臍帶間充質干細胞，18例對照組KOA 患者關節腔內注射玻璃酸鈉，隨訪6個月，結果治療組患者半年內Lysholm 評分、WOMAC 評分、SF-36評分均優于對照組（P＜0.05）。姚東文等[12]采用關節腔內注射臭氧治療早、中、晚期KOA 患者，將90例患者根據患者關節的嚴重程度分為早期組（A 組30例）、中期組（B 組30例）、晚期組（C 組30例），三組患者膝關節腔內均注射臭氧，每隔4天注射1次，3次為1個療程，治療前及治療后1周、1個月、3個月， 采用VAS 評分評價好轉率，Lysholm評分評價臨床療效。 結果顯示A 組、B 組治療后1周、1個月、3個月VAS 評分、Lysholm 評分比較，無顯著性差異，C 組治療后VAS 評分、Lysholm 評分與A 組、B 組比較均有顯著性差異， 基于上述依據得出結論， 臭氧關節腔內注射治療KOA 在臨床癥狀緩解方面療效顯著，尤其對早、中期KOA 患者療效更佳。

1.2 混合藥物關節腔內注射 混合藥物關節腔內注射治療KOA 是指采用2種或2種以上藥物關節腔內注射。 目前文獻報道該類治療方法主要使用的藥物是玻璃酸鈉、糖皮質激素、局麻藥、維生素等，且更多的文獻支持混合藥物關節腔內注射療效優于單一藥物關節腔內注射。馬玲等[13]對治療組40例KOA患者采用混合藥物關節腔內注射治療，將一定量的利多卡因、維生素B12、地塞米松棕櫚酸酯溶于氯化鈉溶液配置成混合注射液后關節腔內注射；對照組40例患者采用中藥涂擦法治療； 空白對照組20例不做任何處理。 治療1個月，結果顯示與對照組、空白組比較， 治療組VAS 評分、Lysholm 評分均顯著降低，差異有統計學意義。 周衛民[14]對實驗組72例KOA 患者采用臭氧聯合玻璃酸鈉膝關節腔內注射治療，對照組52例KOA 患者采用單純玻璃酸鈉關節腔內注射治療，結果顯示兩組患者不同觀察時間段的VAS 評分及Lysholm 膝關節評分均較治療前明顯好轉，且聯合注射組優于單純注射組。 賀涓涓等[15]采用在超聲引導下，髕上囊注射玻璃酸鈉聯合復方倍他米松治療KOA 患者41例， 結果注射后1周、1個月、3個月后VAS 評分、WOMAC 評分較治療前下降，Lysholm 評分較治療前提高，差異有統計學意義（P＜0.05）。 黃凱華等[16]將101例KOA 患者隨機分為三組，A 組37例注射透明質酸，B 組33例注射富血小板血漿，C 組31例采用上述兩種藥物聯合治療。 結果治療后1、3、6個月三組膝關節損傷和骨關節炎評分（KOOS） 各項評分均明顯高于治療前，且聯合治療組療效優于單一治療組。

2 治療機理

2.1 潤滑關節，減輕摩擦 大量文獻報道，關節腔內注射玻璃酸鈉具有潤滑關節、減輕關節摩擦的作用。 KOA 患者關節滑膜退變，滑膜自身產生滑液的能力下降甚至消失，軟骨間缺乏足夠的滑液，從而導致關節軟骨間摩擦力增加，關節機械應力和關節承載功能減弱，隨著時間的推移，關節軟骨逐漸變薄，從而導致活動時關節疼痛。

玻璃酸鈉是關節滑液的重要組成成分[17]，主要由單核吞噬細胞和滑膜內襯細胞分泌產生[18]，與蛋白質充分結合后合成蛋白復合物，游離于關節液中，具有潤滑關節的作用。 玻璃酸鈉膝關節腔內注射治療KOA， 是通過外源性補充關節腔滑液的方法，使關節腔內玻璃酸鈉的含量增加，提高關節潤滑度，減輕關節軟骨間的摩擦，起到潤滑關節的作用，從而減輕關節疼痛，改善關節活動功能[19]。

2.2 保護、修復關節軟骨 膝關節關節軟骨退變損傷是KOA 形成的核心環節[20]，關節軟骨損傷后修復能力有限[21]。 近年來人體組織工程修復研究不斷深入，再生醫學不斷發展，有文獻報道細胞生長因子在關節軟骨修復過程中發揮著重要的作用[22]。 PRP 是自體全血通過離心技術獲得的濃縮血小板， 這種血小板被激活后能夠釋放多種生長因子， 骨髓間充質干細胞被這些生長因子誘導后進一步分化為成骨細胞和成軟骨細胞[23]。 其中TGF-β 通過增加軟骨細胞顯型表達和基質合成，刺激軟骨組織新生，從而促進關節軟骨再生[24]；血小板源性生長因子是一種具有豐富細胞外基質的生長因子， 在組織愈合初期發揮著重要作用[25]，能夠降低軟骨聚集蛋白聚糖酶活性，促進成纖維細胞和透明軟骨細胞的趨化和有絲分裂，進而促進關節軟骨修復[26]。部分文獻報道高濃度的PRP 可能更有利于軟骨的修復。

2.3 抑制炎癥反應 炎癥反應在KOA 進展過程中發揮著重要作用， 炎癥介質可誘導膝關節關節軟骨細胞凋亡，從而導致關節軟骨退化[27]。 前沿文獻報道，核因子-κB（NF-κB）信號通路、MAPK 信號通路可被一些炎癥介質激活[28]，從而使其下游的細胞因子如IL-1β、TNF-α 等的表達增加，刺激滑膜軟骨細胞和成纖維細胞產生炎癥介質， 進而降解細胞外基中的蛋白多糖和膠原， 使關節軟骨的合成和降解失衡，從而導致KOA 的形成[29]。

咸杰等[30]通過誘發建立家兔OA 模型，采用自體PRP 兔關內腔內注射，使用高倍顯微鏡觀察家兔OA 模型關節軟骨的組織結構、細胞數量等情況，發現PRP 可抑制局部炎癥介質和降低環氧化酶的表達， 促進受損軟骨修復和局部血管再生。 同時PRP不僅可上調干細胞因子及TNF-α 的表達，而且可阻斷NF-κB 的表達，從而減輕家兔AO 模型關節炎癥反應。 也有文獻報道PRP 關節腔內注射能改善KOA 患者機體生物學環境，但不能逆轉KOA 的病理過程[31]。地塞米松、復方倍他米松等糖皮質激素具有抑制炎性滲出， 降低血管的通透性， 減輕組織水腫，抑制免疫反應及組織纖維化的作用，從而發揮減輕炎癥反應而止痛的作用。

3 討論

近年來關節腔內藥物注射治療KOA 使用的藥物主要有玻璃酸鈉注射液、富血小板漿、少量的糖皮質激素、自體骨髓間充質干細胞、臭氧、人臍帶MSCs 等。 較多的研究結果顯示關節腔內混合藥物注射治療KOA 的療效優于單純藥物關節腔內注射。 關節腔藥物注射治療KOA 有較好的臨床效果，可減輕患者臨床癥狀，尤其適合早中期KOA 患者。膝關節關節腔內藥物注射治療的機理主要為潤滑關節、保護與修復關節軟骨、抑制炎癥反應這三個方面，動物實驗研究雖有報道，但文獻相對較少。

目前， 使用關節腔藥物注射治療KOA 仍有一些問題待解決：（1）已發表的文獻研究樣本隨訪時間較短，缺乏遠期臨床療效統計。（2）關節腔內藥物注射動物實驗研究及治療前后關節軟骨影像學報道不足。（3）關于關節腔內藥物治療的機理尚不完全明確，仍存在爭議。