肝性脊髓病合并肝性腦病1例并文獻復習

楊菲 鄭永素 羅忠 徐祖才

(遵義醫科大學附屬醫院神經內科，貴州 遵義 563000)

急慢性肝臟疾病時伴有神經系統并發癥。肝性脊髓病(HM)是由多種肝病引起的頸髓以下脊髓側索脫髓鞘病變，呈現肢體緩慢進行性對稱性痙攣性癱瘓，其損害是不可逆的。Leigh和Gard于1949年首次提出并報道了HM[1]。國內最早由河北唐山工人醫院內科神經病小組在1976年首次報道。程裕德等[2]報道本病占肝病的2%～4%。肝性腦病 (HE) 是一組可逆的由肝功能衰竭或門體分流引起的中樞神經系統神經精神綜合征，主要臨床表現可以從人格改變、行為異常、撲翼樣震顫到出現意識障礙、昏迷。本文擬介紹1例乙型肝炎后肝硬化并發HM合并HE患者進行報道并文獻復習相關研究進展。

1 臨床資料

1.1一般資料 男性患者，39歲。因“左下肢無力20+d，加重伴右下肢無力1周”于2018年07月02日入院。入院前20+d，無明顯誘因突發左下肢無力，可行走，無胸腰部束帶感，無尿便功能障礙，無胸悶、胸痛、氣促及呼吸困難，未予特殊診治。入院前1周，開始出現右下肢無力，左下肢無力加重，不能獨立行走，雙上肢正常，無吞咽困難、飲水嗆咳，無頭暈、頭痛及意識障礙，無肌肉酸痛，無發熱。為進一步診治就診于我院門診，以“脊髓病變？”收治。病來精神、飲食可，睡眠欠佳，二便正常，體重無明顯變化。入院后1周病情加重，出現嗜睡及輕度撲翼樣震顫，查血氨83 μmlo/L。既往史：12年前發現乙肝標志物陽性，曾多次于我院住院診斷為“乙型肝炎后肝硬化失代償期 活動性，脾功能亢進癥”，具體治療不詳。入院時查體：神志清楚，高級神經功能未見異常，雙下肢輕度凹陷性水腫，雙下肢肌力4級，無感覺障礙，雙側Babinski征陽性，余查體無異常。

1.2輔助檢查 腰椎MRI(2018年6月28日)考慮胸10水平以下脊髓水腫，建議胸椎MRI檢查。胸椎MRI(2018年6月29日)提示T2高信號，脊髓水腫(圖1)。頭顱MRI平掃(2018年6月22日)提示T1、T2雙側基底節區高信號改變，符合肝性腦病(圖2)。腦電圖、心電圖正常。肝功能示門冬氨酸氨基轉移酶 59U/L，總膽紅素35.5 μmol/L，直接膽紅素 9.8 μmol/L，總膽汁酸 227.54 μmol/L，白蛋白 28.7 g/L，A/G 0.84，前白蛋白 59 mg/L。血糖 8.25 mmol/L。肌酸激酶 359U/L，肌酸激酶同工酶 47U/L。血常規：白細胞總數3.43×109/L，紅細胞總數4×1012/L，血紅蛋白 125g/L，血小板總數 60×109/L。凝血功能：凝血酶原時間 15.40秒，纖維蛋白原 1.08 g/L，凝血酶原時間比值 1.31。抗核抗體、抗核抗體譜檢查正常。甲功能檢查示甲狀腺素 46.6 nmol/L。腦脊液檢查均正常。

圖1 腰椎MRI平掃圖 圖2 頭顱MRI平掃

1.3診治方案 國內應用輕微肝性腦病(MHE)和HE1-4級修訂的分級標準[3]，即。無HE正常：神經系統體征正常，神經心理測試正常。MHE：潛在HE，沒有能覺察的人格或行為變化；神經系統體征正常，但神經心理測試異常。HE1級：存在瑣碎輕微臨床征象，如輕微認知障礙，注意力減注意力減弱，睡眠障礙(失眠，睡眠倒錯)，欣快或抑郁；撲翼樣震顫可引出，神經心理測試異常。HE2級：明顯的行為和性格變化，嗜睡或冷漠，輕微的定向力異常(時間、定向)，計算力下降，運動障礙，言語不清；撲翼樣震顫易引出，不需要做神經心理測試。HE3級：明顯定向力障礙(時間、空間定向)，半昏迷到昏迷，有應答；翼樣震顫通常無法引出，踝陣攣、肌張力增高、腱反射亢進，不需要做神經心理測試。HE4級：昏迷(對言語和外界刺激無反應)；肌張力增高或中樞神經系統陽性體征，不需要做神經心理測試。

2 討 論

HM在國內的主要病因是乙型病毒性肝炎,占44.71%,次之為酒精性肝炎,占11.38%,丙型病毒性肝炎占9.06%,而肝豆狀核變性、先天性肝纖維化、特發性門靜脈高壓癥等其他原因比較少見[4]。HE可由多種因素引起，包括感染；導致氮超載的疾病，如胃腸道出血和尿毒癥；過度使用利尿劑；使用鎮靜劑和安眠藥；便秘；電解質失衡等。本例患者的病因為乙型病毒性肝炎。

HM與HE發病機制尚不完全清楚,但目前研究認為與多種因素有關。包括以下幾種：①毒性物質增多：在肝硬化的情況下，內源性毒素(氨、硫醇、短鏈脂肪酸和生物胺)在體內積聚，并通過血腦屏障后對脊髓產生損傷。②免疫損傷：由于病毒的直接感染和復制引起了肝外脊髓的細胞免疫應答,進而造成免疫損傷。另外大量的肝炎病毒如乙肝病毒表面抗原釋放入血,進一步形成可溶性免疫復合物并在神經系統廣泛的沉積,當補體被激活或結節性多動脈炎被引起時能導致脊髓神經損傷[5]。③營養物質缺乏：營養物質(如維生素、磷脂等)的缺乏會導致皮質脊髓束缺乏蛋白質和酶,使神經遞質合成或更新障礙,導致遠離神經元胞體的脊髓神經缺少營養,致使脊髓變性和脫髓鞘病變,最終引發HM[6]。④血液動力學改變：門靜脈高壓的持續時間過長會導致胸、腰段的椎靜脈叢淤血,當門體靜脈出現分流后,使胸腰段的脊髓產生慢性缺血、缺氧及營養代謝障礙,最終導致變性壞死[7]。最近，有研究者發現腸道微生物群的變化也有可能是致病原因,認為高氨血癥、全身炎癥、氧化應激、腸道微生物失衡在發病機制中起協同作用[8]。

頭顱MRI T1像基底節高信號 (basal ganglia high signal intensity，BGH) 被認為是HE特征性的影像表現，見于約 70% ～ 80%的慢性肝病患者,由順磁性物質錳的沉積引起，可能先于神經系統癥狀出現或反映了亞臨床HE的存在[9]。Kulisevsky等對30例慢性肝病患者進行前瞻性研究顯示 BGH與血氨水平具有強相關性，并發現與神經系統癥狀相關[9]。近年來研究發現大腦皮質和皮質下白質的T2高信號灶亦是 HE的影像特征性之一[10]。一般HM的磁共振無特異性改變。若脊髓MRI顯示異常率低，則大部分病例脊髓MRI可始終無異常[11]。但有學者發現部分HM患者的胸髓表現為長T1、長T2信號改變，并且T2WI脊髓內有長條索狀高信號；且認為T1WI呈現高信號是HM時頭顱MRI蒼白球特征性的異常改變，而脊髓MRI往往無明顯改變，以上表現將有助于臨床醫生對HM的診斷[12]。而本例患者，頭顱MRI的結構性病變在入院前1月余就已被發現，且主要表現為T1、T2雙側基底節區高信號，1周后，胸椎MRI發現脊髓水腫,即頭顱和胸髓均有典型的影像學改變，而臨床上，患者癥狀還處于亞臨床狀態，直至入院后1周才表現出來相關的臨床特征。

HM患者通常有嚴重肝病的表現或反復出現的HE，呈緩慢進展，多數病情較嚴重,為不可逆性。HM早期臨床上表現為雙下肢行走費力、呈剪刀樣或痙攣步態,逐漸發展成對稱性痙攣性截癱,少數發生痙攣性四肢癱,但仍以下肢為重[13]。多數患者近端異常相對較遠端明顯,并有肌張力的升高,腱反射的亢進，也常伴有陣攣，病理征(+),但一般無感覺障礙,而本例患者的首發癥狀也是雙下肢無力且合并有錐體束征，且無感覺障礙。 Panicker等[14]發現少數病例中出現振動覺及位置覺減退,括約肌功能多正常,偶有患者出現二便失禁。少數患者出現中樞神經系統的其他功能障礙，如共濟失調和癡呆及構音障礙等，本例患者發病時間短，且后續隨訪丟失，故不能進一步觀察到后續更多的臨床表現。HM與HE密切相關，HM根據病程可分為四期[15]：(1) 神經癥狀前期:慢性肝病是主要的表現; (2) 亞臨床期:主要表現為計算力差等表現，在該期數字連接試驗、視覺誘發電位可出現異常；(3) HE期:反復發作的HE; (4) 脊髓病期:緩慢出現并逐漸進行性加重的脊髓癥狀。據文獻報道，部分患者只出現1期和4期。有報道患者在出現脊髓癥狀前也可以沒有任何臨床表現[15]，而本例患者入院前表現為神經癥狀前期和脊髓病期，而入院后則出現了HE的表現，因此，腦病的相關表現可以出現在HM前，也可以出現在HM后。

現階段對于HM無特效療法。HM的內科治療方法包括保肝、營養神經、降低血氨、補充維生素等，可在一定程度上改善肝功能，但對脊髓病癥狀無明顯改善作用。可能早期外科治療即行肝移植是目前最有效療法，它可以有效改善 HM 患者神經轉導障礙癥狀，但手術費用極高，肝源有限，肝移植過程復雜，且多數患者確診時已處于脊髓病期，肝移植的治療效果欠佳。近來有學者發現，通過對HM患者進行糞便微生物群移植，改善微生物-腸-腦軸對HM有一定的治療效果，但使用療法的病例數少療效尚處于探索階段[16]。HM預后差，肝硬化的程度是其主要決定因素，患者常死于肝衰竭、敗血癥、肝腎綜合征等并發癥。據報道HM出現癥狀后存活期最長為7年[17]。本例患者入院后予以積極地抗病毒、營養神經、補充維生素等治療，但因治療時間短，患者放棄，故療效不佳。總之，對各種肝炎所致的HM合并HE，均應積極病因治療的同時，還應大劑量補充B族維生素、肌苷、ATP及康復訓練等促進神經系統功能康復。