有氧運動對阿爾茨海默病輕度認知損害影響的研究進展

王晶 房圓 李霞

輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指記憶力或其他認知功能進行性減退，但不影響日常生活能力，未達到癡呆診斷標準的一種狀態[1]。隨著年齡的增長，MCI患病率逐漸增加，其中65～69歲為8.4%，70～74歲為10.1%，80～84歲為25.2%[2]。MCI病人是AD的高危人群，其3年內向癡呆的平均轉化率高達50%，而非MCI人群僅有21%[3]。如能早期識別MCI并采取有效的干預措施，可使AD癡呆發病延遲5年，由此可減少57%的AD病人[4]。因此，對MCI群體進行早期干預具有十分重要的意義。

MCI的干預方式分為藥物干預和非藥物干預。非藥物干預有很多種，如運動療法、音樂療法、認知訓練、飲食或非處方補充劑等。美國國立衛生研究院指出，運動是目前唯一有可能改善MCI病人記憶或大腦功能的措施[5]。MCI的運動干預多為綜合干預方式，運動方式常包括步行、平衡訓練、柔韌性訓練等，目前有氧運動受到了極大的關注。Meta分析顯示，有氧運動可以提高認知功能中的記憶能力和執行能力[6]。Nagamatsu等[7]的研究也發現，有氧訓練、抗阻訓練以及平衡訓練3種不同運動方式對MCI病人的認知功能均可產生積極的影響，其中有氧運動組病人的空間記憶和學習方面改善最為顯著，優于其他兩種訓練方式。本文就有氧運動對阿爾茨海默病性輕度認知損害(AD-MCI)可逆性危險因素影響的最新研究進行綜述。

1 有氧運動相關指標

有氧運動是指以有氧供能為主的運動，有大肌肉群參與、且持續運動至少幾分鐘以上。有氧運動通過提高心肺和代謝系統功能，從而改善氧的運輸和攝入，為工作肌肉提供能量，如：步行、游泳、騎車、舞蹈、某些球類運動等[8]。

1.1 運動強度 運動強度是衡量運動消耗能量的重要指標之一，運動強度劃分指標一般可分為物理負荷強度、生理負荷強度和主觀感覺強度(RPE等級)[9]。根據美國體育醫學院發布的指南，運動強度可分為極輕度、輕度、中度、重度、極重度，即運動時的心率分別維持在最大心率的50%以下、50%～63%、64%～76%、77%～93%、93%以上[10]。不同強度的有氧運動對MCI病人的認知功能均具有改善作用[11-12]，但是對于不同強度的有氧運動對認知功能的改善程度，研究者們持有不同的觀點。有研究認為，較大強度的有氧運動對認知功能的改善更有效[13]，因為高強度的有氧運動能增加海馬體積，有效防止皮質衰變，從而對認知功能的恢復有促進作用[14]。而Davey[15]提出的短期運動-認知功能交互作用理論和Dietrich等[16]提出的遲發型激發運動-認知交互理論都認為，運動與認知間的相互作用是一個倒U形的關系，如果能合理地對具體的運動任務分配認知負荷，較低水平的運動刺激就能使認知功能達到較好的狀態。目前對認知損害人群的運動干預研究中，最常見的運動強度是低-中強度或中等強度，低-中強度或中等強度可以改善輕、中度AD病人的記憶功能和精神神經癥狀，長期訓練可能獲益更大[17-18]。

1.2 運動頻率及持續時間 美國運動醫學會發布的老年人運動指南提到，有氧運動至少5 d/周，30 min/d，才能有助于促進身心健康。Masley等[19]發現受試者的運動頻率與執行功能之間呈劑量-反應關系。有研究指導55～80歲的MCI病人進行12個月有氧運動后，采用功能性磁共振技術(fMRI)對病人進行檢查，發現腦功能連接在6個月時無顯著變化，但在12個月時增強，提示大腦可塑性發生變化需要一定的時間[20]。一項Meta分析也發現，長周期運動訓練(≥6個月)對認知功能的影響優于短周期運動訓練(1～3個月)，但上述2種情況均比中等周期(4～6個月)的訓練效果好，單次訓練時間以31～45 min為宜，時間過長(46～60 min)則效果較差，時間過短(15～30 min)則無訓練效果[21]。

2 AD-MCI的診斷及其標志物

AD-MCI的診斷標準由美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學會工作組制定(NIA-AA)[22]，其核心特征包括：(1)病人或知情者或醫生報告的認知改變；(2)一個或多個認知領域損害的客觀證據，通常包括記憶(即正式或床邊測試來建立多領域認知功能水平)；(3)保持功能的獨立性；(4)沒有癡呆；(5)檢查與AD病理生理過程一致的MCI病因；(6)隱匿起病，逐漸進展；(7)除外認知損害的其他病因。近年來對AD-MCI的發病機制研究主要圍繞著β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和tau蛋白高度磷酸化這2個生物標志物[23-24]。

Aβ沉積和神經元損傷有助于對AD的判斷[23]，Aβ以神經炎性斑塊的形式沉積下來，通過Aβ的神經毒性作用對神經細胞造成損傷，進而誘導AD發生[25]。Aβ是由淀粉樣前體蛋白剪切而來，Aβ25-35是具有Aβ神經毒作用的最短片段。動物側腦室注射Aβ25-35能引起神經元變性、突觸丟失、學習記憶能力受損等神經系統退化的表現[26]。腦內Aβ過度沉積在海馬神經細胞的變性過程中起著核心作用，而Aβ聚集的形式和對神經細胞滲透的程度是引起神經元退化和死亡的關鍵。但也有研究表明，單純Aβ病理陽性病人的AD轉化率并不高。最近一項來自美國梅奧醫院的研究發現，所有MCI病人中，14%為Aβ陰性，14%僅有Aβ陽性，43%為Aβ沉積加神經元損傷，29%僅有神經元損傷[27]。盡管如此，Aβ仍是AD最重要的腦中生物標記物，其沉積或神經元損傷或許可以預測癡呆的進展。

Tau蛋白過度磷酸化假說認為，過度磷酸化的tau蛋白在AD的早期起重要作用，過度磷酸化的tau蛋白不僅使其自身與微管蛋白結合的能力下降，還可與微管蛋白競爭性結合微管，使微管系統瓦解。脫落的tau蛋白相互聚集形成神經纖維纏結，具有神經毒性，對神經細胞快速軸突運輸產生影響[28]。Aβ級聯假說認為，Aβ沉積可以加快tau蛋白的異常磷酸化，從而形成神經纖維纏結，但tau蛋白異常磷酸化是否繼發在Aβ沉積之后仍需要進一步的探索。

3 有氧運動改善AD-MCI的作用機制

有氧運動對AD-MCI病人認知功能調節改善的作用機制已有了初步的認識，大部分研究主要是對AD相關的生物標記物、大腦結構功能及AD危險因素等方面的影響進行闡述。

3.1 有氧運動對AD生物標記物的影響 如前所述，Aβ沉積、tau蛋白過度磷酸化是AD發病的中心環節，其神經毒性作用是導致AD發病的重要病因[29]。一項動物研究采用大鼠側腦室注射Aβ25-35的方式制備具有認知功能障礙的AD大鼠模型，之后對AD大鼠進行為期4周的有氧訓練，結果證實，有氧訓練能阻止Aβ25-35對細胞的損害，有效促進AD大鼠新生神經元突起生長，提高新生神經元的存活率，減少AD大鼠海馬顆粒細胞區神經細胞的凋亡數目，增加齒狀回神經再生[30]。另一項研究表明，平板訓練可以通過糖原合成酶激酶-3依賴的信號轉導通路減少AD大鼠Aβ沉積[31]。國家體育總局的一項研究表明，有氧運動能夠顯著改善肥胖誘導的大鼠海馬組織tau蛋白高度磷酸化，延緩腦內神經纖維纏結的形成，對防治肥胖導致的AD有積極作用[32]。但是也有研究報道，有氧運動聯合抗氧化治療對改善AD大鼠的認知功能無顯著作用，其機制還需要進一步探討[33]。

3.2 有氧運動對大腦結構功能的影響 目前多項研究表明，有氧運動可以通過改善大腦神經再生、降低腦區激活水平、增加大腦體積及血流量、增強大腦細胞間的連接作用等來改善大腦功能，進而提高認知功能[34]。有研究顯示，僅6個月的有氧運動訓練即可增加大腦灰質和白質的體積，尤其是前額皮質區[35]。Burdette等[36]對年齡70～85歲記憶丟失的老年人進行了持續4個月150 min/周的步行活動，發現有氧運動可以增加老年人海馬區域的腦血流量和細胞間連接數量。另一項隨機、單盲、對照試驗比較了體育鍛煉組[37](2 d/周，90 min/d，6個月)與健康宣教組MCI病人的認知改善情況，結果顯示，與健康宣教組相比，體育鍛煉組病人MMSE和邏輯記憶評分明顯改善，并且全腦皮層萎縮程度降低。Erickson等[38]闡述了有氧鍛煉與海馬體積的關系，指出高水平的有氧鍛煉能增加老年病人的海馬體積，從而增加其記憶能力，可以更有效地防止皮質衰變和認知障礙。在動物研究方面，對衰老過程中的大鼠進行有氧運動干預，發現有氧運動可以修復海馬神經元的形態結構，使神經元數量和密度保持在一定水平，以維持突觸可塑性，進而改善認知功能[39]。

3.3 有氧運動對AD危險因素的影響 AD的危險因素分為可干預和不可干預的因素。可干預的危險因素有心腦血管疾病、血壓、血脂、T2DM、體質量等，上述危險因素可通過有氧運動進行干預。長期規律的有氧運動可通過提高體能，降低亞極量運動時的心率、SBP和心率血壓乘積，降低心肌耗氧量[40]。動物實驗也發現，老年大鼠經過長期有氧運動后，體質量明顯下降，比目魚肌中檸檬合酶活性顯著增加，平均動脈壓顯著降低，可以減輕老年大鼠主動脈氧化應激反應，改善老年大鼠主動脈功能，對心血管系統起到保護作用[41]。一項Meta分析顯示，有氧運動可以提高65歲以上正常老年人及認知障礙病人的心肺適應性，經過運動干預后，認知障礙人群的心肺功能普遍提高了14%左右，且認知功能明顯改善[42]。

4 總結

有氧運動對AD-MCI有一定療效，不同的運動強度、時間、頻率對認知功能會產生不同的影響。我們需要結合病人的實際情況，制定不同的運動方案。目前有氧運動對改善AD-MCI作用機制的研究有很多是在動物實驗中獲得，在AD-MCI老年人群中的探索還需要進一步加強。總之，有氧運動是延緩AD病人精神狀態和認知功能損害的非藥物療法之一，同時又是低成本、低風險的干預措施，對延緩AD進程有很重要的意義。