脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2在老年糖尿病診治中的研究進(jìn)展

苑莉莉 羅彬 王佳賀

中國已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會，老年人口數(shù)占世界首位。研究發(fā)現(xiàn)大約25%的老年人患有DM，50%的老年人處于DM前期，而患有DM的老年人臨床上并發(fā)癥較多，如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等，同時老年DM人群常伴有高血壓、血脂異常、冠狀動脈疾病和(或)卒中等多種疾病，所以加強老年DM病人的早期診斷及治療具有重要的臨床意義。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是近年來發(fā)現(xiàn)的與動脈粥樣硬化密切相關(guān)的一個獨特的炎癥因子，可用于預(yù)測動脈粥樣硬化事件的發(fā)生風(fēng)險[1-2]。目前，關(guān)于Lp-PLA2與DM相關(guān)性的研究受到越來越多的關(guān)注，研究人員發(fā)現(xiàn)DM病人中血漿Lp-PLA2的表達(dá)增加，Lp-PLA2可使血液中的脂肪代謝異常增加，從而進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷等，加速了DM并發(fā)癥的形成[3]。本文就Lp-PLA2在老年DM診治中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Lp-PLA2的概述

1.1 Lp-PLA2的生物學(xué)活性 Lp-PLA2亦稱血小板活化因子乙酰基水解酶，是一種血管特異性的促炎酶，是磷脂酶A2超家族中的一個成員，即編碼PLA2G7基因的磷脂酶超家族中的亞型之一。Lp-PLA2的分子質(zhì)量約45 kD，其結(jié)構(gòu)中包含441個氨基酸殘基[4]。Lp-PLA2由T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞以活性形式分泌，與血漿脂蛋白結(jié)合，其中70%～80%與LDL結(jié)合，可加速LDL氧化，使氧化低密度脂蛋白(OxLDL)生成增加，同時可水解OxLDL上的磷脂酰膽堿，導(dǎo)致促炎物增多，如溶血磷脂酰膽堿和氧化脂肪酸等，且在代謝性疾病的狀態(tài)下，Lp-PLA2這種促炎作用可被增強[5-6]。少部分Lp-PLA2與HDL結(jié)合，二者結(jié)合后可減輕氧化應(yīng)激對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，減輕巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，同時促使膽固醇從巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移至HDL，從而發(fā)揮出其抗炎的活性[7]。

1.2 Lp-PLA2的影響因素 Lp-PLA2活性主要與膽固醇有關(guān)，同時也受遺傳、外部環(huán)境等影響，Lp-PLA2絕大部分(約為90%～95%)酶的活性表達(dá)與LDL-C水平呈正相關(guān)，僅較少部分與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)[8-10]。遺傳因素存在基因型和基因多態(tài)性。Lp-PLA2可編碼PLA2G7基因的磷脂酶，而PLA2G7基因具有多態(tài)性，在不同的種族已發(fā)現(xiàn)存在rs1805018(I198T)、rs1805017(r92h)、rs1051931(A379V)、rs13218408等，這表明種族間基因的多態(tài)性可影響Lp-PLA2活性的表達(dá)[11]。T2DM病人被檢測出Lp-PLA2活性顯著升高，且Lp-PLA2活性與血漿葡萄糖濃度呈正相關(guān)，當(dāng)血糖控制良好時，Lp-PLA2的活性也會相應(yīng)減低[12-13]。在老年T2DM人群中，除血糖異常外常伴有其他代謝紊亂，如血脂異常、LDL水平升高、HDL水平減低等，同時DM人群中常存在炎癥因子的異常激活，氧化應(yīng)激增加，這可能與Lp-PLA2的活性增加有關(guān)，這些均可使血管內(nèi)皮功能紊亂，動脈硬化程度加重，加速了動脈粥樣斑塊的形成。研究發(fā)現(xiàn)，一些藥物也可影響Lp-PLA2活性，如他汀類降脂藥可降低Lp-PLA2活性[14-15]，β受體阻滯劑治療后病人的動脈粥樣斑塊中Lp-PLA2活性明顯減低，而阿司匹林、洋地黃類藥物可輕度升高其活性。值得注意的是，Lp-PLA2質(zhì)量和活性的測量在一定程度上代表了Lp-PLA2生物學(xué)上潛在的不同生理作用，這些作用因素之間存在著一定的相關(guān)性。

2 Lp-PLA2與老年DM的關(guān)系

老年DM病人常存在血脂等代謝紊亂、胰島素抵抗(IR)、炎性因子活動增加，這些均與Lp-PLA2活性增加密切有關(guān)。

2.1 Lp-PLA2與脂代謝的關(guān)系 文獻(xiàn)表明，T2DM病人體內(nèi)血漿Lp-PLA2的水平已明顯升高，其升高的水平與肥胖和心血管疾病等危險因素呈正相關(guān)[16-17]。雖然這些研究表明，Lp-PLA2隨著脂肪量的增加而增加是由巨噬細(xì)胞引起的，但人脂肪細(xì)胞在Lp-PLA2代謝中的重要性尚不完全清楚。脂肪細(xì)胞具有多種免疫細(xì)胞的特性，其中包括產(chǎn)生促炎生物標(biāo)志物[18-19]。此外，Lp-PLA2還和對人體不利的循環(huán)脂質(zhì)的分布有關(guān)，包括Ox LDL和TG分布的增加，這使T2DM病人的LDL及TG水平均明顯升高。肥胖亦可導(dǎo)致脂肪組織炎癥反應(yīng)升高[20]；PLA2超家族在脂肪組織中的重要性可能與cPLA2被c-Jun N端激酶(JNK)、p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和p42/44MAPKs磷酸化等有關(guān)。同樣，人鈣非依賴型磷脂酶A2(iPLA2)和Lp-PLA2也被認(rèn)為是單核細(xì)胞的致病炎癥標(biāo)志物[21-22]。研究人員對腹部皮下脂肪組織中PLA2亞型進(jìn)行微陣列分析后發(fā)現(xiàn),Lp-PLA2和iPLA2水平可被脂肪改變，但隨后的基因或蛋白質(zhì)表達(dá)數(shù)據(jù)沒有反映這一點。有研究發(fā)現(xiàn),T2DM病人脂肪組織細(xì)胞內(nèi)Lp-PLA2水平可增加4倍，這可部分解釋T2DM病人血漿Lp-PLA2水平的系統(tǒng)性變化。還應(yīng)注意的是，其他類型的細(xì)胞也可分泌Lp-PLA2，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞等，這均為T2DM病人提供了Lp-PLA2的額外來源[23]。有研究表明,與心血管疾病病人一樣，T2DM病人比沒有DM的肥胖者有更高的心血管疾病發(fā)病風(fēng)險，包括OxLDL水平和LDL-C/HDL-C比率的增加，HDL-C水平的降低。多因素逐步回歸分析證實，OxLDL、TG和HDL-C是T2DM病人Lp-PLA2最重要的預(yù)決定因素。此外，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，不同代謝狀態(tài)下脂質(zhì)分布與Lp-PLA2的之間存在明顯的關(guān)聯(lián)性。研究證實，在T2DM病人多元回歸模型中發(fā)現(xiàn)，TG是Lp-PLA2的關(guān)鍵預(yù)測因子[24]。因此，不良的循環(huán)脂質(zhì)可驅(qū)動脂肪組織中Lp-PLA2水平增加，這在T2DM病人中表現(xiàn)得更為明顯。Darapladib(一種已知可減少冠狀動脈事件中斑塊不穩(wěn)定性的Lp-PLA2抑制劑[25])治療對肥胖個體中的脂肪細(xì)胞分布可能有影響。研究人員觀察到，高Lp-PLA2活性水平可前瞻性地預(yù)測T2DM病人死亡風(fēng)險，且二者呈正相關(guān)。先前的研究強調(diào)，血漿Lp-PLA2可直接增加動脈炎癥，而胞質(zhì)鈣依賴的PLA2(cPLA2)及iPLA2似乎均有助于促進(jìn)動脈炎癥的發(fā)展。由于急性O(shè)xLDL的暴露可增加Lp-PLA2的新生合成，這也提示了脂肪細(xì)胞的作用方式與巨噬細(xì)胞相似[26]。研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2蛋白水平的誘導(dǎo)時間比mRNA表達(dá)時間更早，這種明顯的差異可能是由于脂肪細(xì)胞的內(nèi)流和消化造成了LDL、LDL-C、脂肪酸、膽固醇和Lp-PLA2的釋放所致。因此，Lp-PLA2被轉(zhuǎn)運到脂肪細(xì)胞中與LDL-C上的載脂蛋白B結(jié)合，并導(dǎo)致OxLDL生成增加，通過Lp-PLA2途徑增加脂肪組織OxLDL的產(chǎn)生是Lp-PLA2發(fā)揮其促炎作用的一項重要的機制。近年來，一些研究表明，DM病人應(yīng)用他汀類或貝特類降脂藥物強化治療后可以明顯延緩DM病人相關(guān)并發(fā)癥的進(jìn)展[27]。雖然人們已經(jīng)認(rèn)識到脂肪細(xì)胞中Lp-PLA2水平下調(diào)可能對降低全身TG和OxLDL水平有重要意義，但脂肪細(xì)胞中Lp-PLA2是否可以作為一個有效的治療靶點來改善 T2DM病人的血脂水平還需要大量的科學(xué)研究進(jìn)一步驗證。

2.2 Lp-PLA2與炎性反應(yīng) Lp-PLA2活性與T2DM發(fā)病機制間的關(guān)系可能與Lp-PLA2水解氧化磷脂有關(guān)，后者可增加IR[28]。由于炎癥侵犯后的脂肪組織可導(dǎo)致IR[29]，脂肪中的單細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤可能導(dǎo)致局部Lp-PLA2水平增加，其中氧化副產(chǎn)物可促進(jìn)脂肪細(xì)胞特異性IR。其次，Lp-PLA2的增加可能是脂肪組織炎癥增加的標(biāo)志，其他代謝過程，如脂肪酸通量的增加和(或)脂肪因子的擾動，均可導(dǎo)致IR和胰島B細(xì)胞功能衰竭[30]。此外，在研究中發(fā)現(xiàn)，在去除WBC、纖維蛋白原、CRP和BMI的干擾后，Lp-PLA2活性與DM的關(guān)系仍然顯著，這表明Lp-PLA2與這些炎癥標(biāo)志物無關(guān)，反映了在DM的發(fā)病過程中，WBC等因素對炎癥途徑的影響作用相對較小，而溶血磷脂酰膽堿和氧化的非酯化游離脂肪酸可能在促炎方面發(fā)揮作用[31]。在空腹胰島素和FPG與Lp-PLA2的相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2與空腹胰島素及FPG一樣，其對DM診療均有一定的指導(dǎo)作用，Lp-PLA2可與兩者一起作為觀察DM病理生理過程的生物標(biāo)記物。因此，筆者認(rèn)為Lp-PLA2可能是脂肪組織炎癥的副產(chǎn)品，但也可以直接導(dǎo)致脂肪組織炎癥。

2.3 Lp-PLA2與IR 眾所周知，DM是一種不可逆轉(zhuǎn)的疾病，其特點是血糖水平升高，這主要是由于對胰島素缺乏敏感性和胰島素分泌受損所致[32]。IR指胰島素在正常循環(huán)水平但胰島素反應(yīng)降低的狀態(tài)，其是DM的預(yù)測因子，與糖代謝和脂代謝的異常密切相關(guān)，特別是隨著IR發(fā)病率的增加，高血糖檢測率也隨之增加。Lp-PLA2是一種炎癥標(biāo)志物，是CHD和缺血性腦卒中的獨立預(yù)測因子，同時對DM也有預(yù)測作用。Nelson等[33]研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2活性與IR呈正相關(guān)，是T2DM的獨立危險因素。有證據(jù)表明DM病人Lp-PLA2活性與FPG呈正相關(guān)，提示高血糖也可能影響Lp-PLA2酶的活性和生物學(xué)功能[34]；另一方面，過量葡萄糖氧化產(chǎn)生的自由基可以提高脂蛋白的氧化，從而增加Lp-PLA2的底物，進(jìn)一步促進(jìn) Lp-PLA2活性的上調(diào)[35]。HOMA-IR研究結(jié)果表明，IR可能介導(dǎo)Lp-PLA2活性與T2DM之間的關(guān)系[36]。老年DM病人由于自身胰島功能的下降，組織、細(xì)胞對胰島素的敏感性減低等更易發(fā)生IR，因此，Lp-PLA2可能是預(yù)測老年DM的獨立危險因素。

3 結(jié)語

DM的發(fā)病率逐年增加，特別是在老年人群中發(fā)病率更是居高不下，且并發(fā)癥較多，嚴(yán)重影響了病人的身體健康和生活質(zhì)量，給家庭及社會造成了極大的負(fù)擔(dān)。早期診斷、及時干預(yù)DM的進(jìn)展意義重大。Lp-PLA2是與心血管疾病、卒中、血脂代謝異常等相關(guān)的促炎因子，同時由于血漿中Lp-PLA2的檢測操作方便，故其可成為在實際臨床工作中廣泛采用的生化指標(biāo)。Lp-PLA2與IR、炎癥反應(yīng)等密切相關(guān)，Lp-PLA2亦有望成為DM潛在的生物標(biāo)物之一。但對Lp-PLA2與DM相關(guān)性的研究仍在上升階段，降低Lp-PLA2水平是否有助于DM的預(yù)防和治療，其作用機制如何均尚未完全闡明，故未來還需多中心、大樣本的研究進(jìn)一步驗證。