脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與高血壓

汪宇 楊光照

原發(fā)性高血壓(EH)是最常見(jiàn)的慢性病之一，在發(fā)達(dá)國(guó)家與發(fā)展中國(guó)家均有較高的發(fā)病率，調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)高血壓的患病率為29.6%，病人的知曉率、治療率、控制率分別為42.6%、34.1%、9.3%[1]。在老年人群中高血壓患病率更高，約半數(shù)以上的老年人患有高血壓，80歲以上老年人患病率更是接近90%。高血壓的并發(fā)癥主要是心腦血管事件，臨床上已引起醫(yī)務(wù)人員的高度重視。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)是近些年發(fā)現(xiàn)的一種新的具有血管特異性的炎癥標(biāo)記物，相對(duì)于傳統(tǒng)的炎性標(biāo)記物，該指標(biāo)特異性高，與動(dòng)脈粥樣硬化(AS)關(guān)系密切。已有研究表明，Lp-PLA2活性增高可提示心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增高，因此，Lp-PLA2成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，其可用于疾病早期的預(yù)防、診斷和治療。

1 Lp-PLA2概述

1.1 Lp-PLA2生物學(xué)特性 Lp-PLA2在1980年被發(fā)現(xiàn)，屬于PLA2超家族的第Ⅶ組，主要由炎癥細(xì)胞分泌，如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，并以L(fǎng)DL和HDL的復(fù)合物形式存在于血液循環(huán)中。Lp-PLA2在體內(nèi)大約有70%～80%與LDL結(jié)合，約20%～30%與HDL相結(jié)合，極少量Lp-PLA2與極低密度脂蛋白(VLDL)相結(jié)合。研究相繼發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2也來(lái)源于肝細(xì)胞、主動(dòng)脈細(xì)胞和脂肪細(xì)胞[2]。Lp-PLA2的濃度和活性與人群的種族、性別、年齡、肥胖、吸煙存在一定的關(guān)聯(lián)。在種族中，白種人最高，其次是西班牙人，亞洲人及黑人最低。性別差異方面，男性L(fǎng)p-PLA2水平明顯高于女性。Lp-PLA2水平與年齡、肥胖及吸煙均呈正相關(guān)。

Lp-PLA2由于其對(duì)PLT活化因子的水解作用，最初被稱(chēng)為血漿血小板活化因子乙酰水解酶[3]。Lp-PLA2是一種分子量為45 kDa的疏水蛋白，具有441個(gè)氨基酸殘基組成的絲氨酸酯酶，不依賴(lài)鈣離子起作用，具有典型的三級(jí)折疊結(jié)構(gòu)，形成beta 螺旋。1995年首次克隆其編碼基因PLA2G7，具有12個(gè)外顯子，染色體定位：6p21.2-12。

1.2 Lp-PLA2的生理作用 Lp-PLA2作為脂質(zhì)介質(zhì)的限速酶，作用于氧化磷脂。所以其生理作用是細(xì)胞膜磷脂的更新、細(xì)胞膜的重構(gòu)，也包括細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)等等。他具有在甘油磷酸脂二位酰基(Sn-2)位置上的催化水解能力，通過(guò)催化細(xì)胞內(nèi)的膜磷脂水解，將氧化的LDL上的卵磷脂水解為以花生四烯酸為主的氧化型游離脂肪酸(OxFA)和氧化修飾的溶血磷脂酰膽堿(Lysopc)2種具有強(qiáng)烈促炎、促動(dòng)脈硬化的產(chǎn)物，繼而產(chǎn)生如前列腺素和PLT活化因子等具有強(qiáng)烈生物活性的代謝產(chǎn)物。此外Lp-PLA2還可以誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)的表達(dá)增高，激活免疫反應(yīng)。

2 Lp-PLA2與高血壓

2.1 Lp-PLA2與高血壓的關(guān)系 近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，在EH 的發(fā)生、發(fā)展以及對(duì)靶器官的損害過(guò)程中，血管炎癥貫穿于高血壓的各個(gè)疾病階段，所以說(shuō)EH是一種炎癥性疾病。而且EH 與炎癥反應(yīng)之間互為因果，炎癥反應(yīng)破壞了血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，反過(guò)來(lái)，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂也導(dǎo)致EH的發(fā)生，EH的病情發(fā)展以及靶器官損害過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂也一直在起作用。Lp-PLA2目前被認(rèn)為是能準(zhǔn)確反映血管內(nèi)炎癥程度的指標(biāo)，與高血壓有著密切關(guān)系。高血壓病人血液中有著較高的Lp-PLA2水平，具有促炎、促AS作用，在流行病學(xué)研究中還觀(guān)察到血漿Lp-PLA2水平升高與多種血管疾病有關(guān)[4]。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者大量研究表明，Lp-PLA2 作為炎癥因子參與了 EH 的發(fā)生及發(fā)展，同時(shí)其水平與EH的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Yoshihiro等[5]分析了Lp-PLA2基因型的非同質(zhì)單核苷酸多態(tài)性，試驗(yàn)分析了61種非同質(zhì)基因單核苷酸的多態(tài)性與血壓變化的關(guān)系，在校正影響因素后發(fā)現(xiàn)，包括PLA2G7基因在內(nèi)的11種基因多態(tài)性與高血壓相關(guān)；難治性高血壓病人的Lp-PLA2 活性明顯升高，校正影響因素后發(fā)現(xiàn)難治性高血壓的風(fēng)險(xiǎn)與Lp-PLA2活性呈正相關(guān)。而且研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用他汀類(lèi)藥物降低了Lp-PLA2活性，有助于降低難治性高血壓的發(fā)病率[6]，進(jìn)一步佐證了二者的密切關(guān)系。國(guó)內(nèi)學(xué)者在研究中青年EH與Lp-PLA2的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，二者密切相關(guān)；Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血漿Lp-PLA2是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。也有研究表明，Lp-PLA2與H型高血壓對(duì)缺血性腦卒中病人具有協(xié)同作用[8]。劉麗娟等[9]的研究表明，EH病人血漿 Lp-PLA2 水平明顯高于正常人群，而且與高血壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

2.2 Lp-PLA2參與高血壓的機(jī)制 目前對(duì)于Lp-PLA2參與EH的作用機(jī)制尚未完全清楚，推測(cè)其可能的機(jī)制為導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞紊亂。炎癥狀態(tài)時(shí)，Lp-PLA2等大量促炎因子的活性增加，誘導(dǎo)生成更多炎性因子，Lp-PLA2作為一個(gè)樞紐把多種炎癥因子、脂質(zhì)遞質(zhì)及損傷因素聯(lián)系在一起，協(xié)同各種危險(xiǎn)因素共同作用，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能持續(xù)損害，同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，加速血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，內(nèi)皮素-1、血管收縮肽等收縮血管的物質(zhì)分泌增多，增加了外周血管的阻力；同時(shí)，一氧化氮及前列腺素等舒張血管的因子釋放減少，血管順應(yīng)性下降。一系列變化的最終結(jié)果是血管舒縮功能障礙，外周血管阻力增加，引起血壓升高。

推測(cè)Lp-PLA2參與EH的另一種機(jī)制是對(duì)AS的影響。大量研究已經(jīng)明確，Lp-PLA2與AS的發(fā)生密切相關(guān)。而AS導(dǎo)致的血管彈性降低、舒張功能障礙又在高血壓的發(fā)病中起著關(guān)鍵作用。前文已知，Lp-PLA2可以水解氧化LDL分子中氧化修飾的磷脂，其水解產(chǎn)物能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子的釋放及表達(dá)，通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生成細(xì)胞黏附分子和其他細(xì)胞因子，促進(jìn)單核細(xì)胞聚集并移行入血管內(nèi)膜，分化成泡沫細(xì)胞，損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、凋亡，從而導(dǎo)致AS斑塊形成，血管重構(gòu)，影響血管的舒縮功能，阻力增加導(dǎo)致血壓升高[10]。

3 Lp-PLA2的藥物治療

3.1 影響Lp-PLA2活性的藥物 由于Lp-PLA2主要與LDL相結(jié)合，目前以降低LDL為主要策略。抗AS的主要調(diào)脂藥——他汀類(lèi)藥物能抑制Lp-PLA2的活性，這在臨床已得到證實(shí)。人工合成的單環(huán)β內(nèi)酰胺類(lèi)、嘧啶酮類(lèi)及其衍生物、源自天然微生物的化合物以及肟衍生物類(lèi)抑制劑也起到降低Lp-PLA2活性的作用。洋地黃會(huì)輕度增高Lp-PLA2活性，而β受體阻滯劑、阿司匹林、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類(lèi)等藥物會(huì)降低其活性。傳統(tǒng)的降壓藥物如鈣離子拮抗劑(CCB)以及降糖藥對(duì)其活性無(wú)影響。

3.2 Lp-PLA2活性的特異性抑制劑 新近研發(fā)的達(dá)普拉締(darapladib)是一種Lp-PLA2 特異性抑制劑，為口服脂蛋白磷脂酶抑制劑，可以通過(guò)阻斷絲氨酸殘基活性抑制Lp-PLA2活性，從而阻止動(dòng)脈內(nèi)炎癥的發(fā)生，降低心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。達(dá)普拉締目前尚在臨床試驗(yàn)階段，已有的數(shù)據(jù)表明，服用高劑量或低劑量的達(dá)普拉締， Lp-PLA2的活性都可被明顯的抑制。Wilensky等[11]的研究表明，達(dá)普拉締能顯著降低血漿中以及血管損傷處Lp-PLA2的活性，并能減少溶血磷脂酸生成，從而緩解冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

4 總結(jié)與展望

Lp-PLA2是心血管疾病的特異性炎癥指標(biāo)，而且獨(dú)立于傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因子，與臨床疾病的關(guān)系倍受關(guān)注。臨床研究已發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2與高血壓及其嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，高血壓與慢性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。筆者推測(cè)Lp-PLA2可作為炎癥因子參與高血壓的發(fā)生、發(fā)展，是預(yù)測(cè)心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的有力工具，在對(duì)病人治療預(yù)后的評(píng)估方面有著重要意義，可能成為高血壓及其心腦血管并發(fā)癥新的治療靶點(diǎn)。但其作用機(jī)制以及臨床干預(yù)措施的效果尚缺乏大型臨床試驗(yàn)證據(jù)，隨著研究不斷深入，其機(jī)制以及針對(duì) Lp-PLA2 的靶向治療措施將會(huì)進(jìn)一步闡明。