藥用復合膜易氧化物檢驗方法影響因素探討

常亮，熊馬劍，朱碧君

江西省藥品檢驗檢測研究院，國家藥品監督管理局中成藥質量評價重點實驗室，江西省藥品與醫療器械質量工程技術研究中心，南昌 330029

易氧化物是衡量藥包材中可浸出還原物質總量的一個檢查項目，主要用于以塑料［1］、橡膠［2］等材質制成的藥包材的溶出物指標控制。作為藥包材中藥品、特別是固體制劑的主要軟包裝材料，藥用復合膜的原輔材料由塑料膜、膠黏劑、油墨及其他材質組成。其中塑料聚合物單體烯烴［3］，塑料添加劑、油墨［4］、膠黏劑［5］的游離析出物等成分均能造成易氧化物結果增大，并可能遷移至包裝藥品影響藥效安全，故藥用復合膜通則［6］規定易氧化物的限值為供試液與空白液的差值不得過1.5 mL。本文以雙向拉伸聚丙烯/鍍鋁聚酯/聚乙烯藥用復合膜為代表，從溶液制備到滴定過程，對該項目試驗方法進行研究探討，分析主要影響因素。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

瑞士萬通916 自動電位滴定儀；瑞士梅特勒-托利多MS-105 電子天平（精度0.000 1 g）；常州億通HH-6 數顯恒溫水浴鍋；德國艾卡C-MAGHP7 加熱板，刻度裁刀。

1.2 試劑和試藥

高錳酸鉀滴定液（0.02 mol/L，本單位標定，臨用前用水稀釋）；硫代硫酸鈉滴定液（0.1 mol/L，本單位標定，臨用前用水稀釋），硫酸（分析純），碘化鉀（分析純），水為蒸餾水。

藥用復合膜樣品：雙向拉伸聚丙烯/鍍鋁聚酯/聚乙烯藥用復合膜，來源于國內藥用復合膜生產企業，批號20180401。

2 試驗方法

2.1 溶液制備

2.1.1 浸出液取復合膜樣品600 cm2，裁成3 cm×0.3 cm的條狀，置錐形瓶中，精密加水200 mL，稱定重量，置已預熱至70 ℃的恒溫水浴中，浸泡2 h 后取出，放冷，用水補重，搖勻。

2.1.2 空白液精密量取水200 mL，照“2.1.1”項下方法同法制成空白溶液。

2.2 滴定

精密量取上述浸出液20 mL，精密加入高錳酸鉀滴定液（0.002 mol/L）20 mL 與稀硫酸1 mL，煮沸3 min，迅速冷卻，加入碘化鉀0.1 g，在暗處放置5 min，置自動滴定儀上，用硫代硫酸鈉滴定液（0.01 mol/L）滴定，讀數。另取空白液同法操作，計算二者差值。

3 影響因素試驗結果

3.1 樣品裁切

取平行樣品，按上述試驗方法，在“2.1.1”浸出液制備過程中，分別裁成2 cm×0.5 cm、3 cm×0.3 cm、4 cm×0.25 cm 的條狀，再同法進行測定，結果樣品的滴定值分別為19.423 5 mL、19.408 8 mL、19.419 6 mL，RSD 為0.04%。

3.2 浸出溫度

取平行樣品及空白液，按上述試驗方法，在“2.1.1”浸出液制備過程中，分別置于68、70、72℃的恒溫水浴中，再同法進行測定，結果見表1。

表1 不同浸出溫度滴定結果比較

3.3 煮沸時間

取平行樣品及空白液，按上述試驗方法，在“2.2”滴定過程中，置加熱板中間同一位置加熱，從溶液冒泡開始計時，分別煮沸2、3、4、5 min，再同法進行測定，結果見表2。

表2 不同煮沸時間滴定結果比較

3.4 碘化鉀加入量

取平行樣品及空白液，按上述試驗方法，在“2.2”滴定過程中，分別加入碘化鉀0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13 和0.14 g，精確至±0.001 g，再同法進行測定，結果見表3。

表3 不同碘化鉀加入量滴定結果比較

3.5 暗處放置時間

取平行樣品及空白液，按上述試驗方法，在“2.2”滴定過程中，加入碘化鉀后，在暗處分別放置4、5、6 min，再同法進行測定，結果見表4。

表4 不同暗處放置時間滴定結果比較

4 討論

4.1 結果分析

根據上述各影響因素在設計范圍內的試驗結果，可以發現樣品的不同裁切方式、暗處放置時間對試驗結果影響較小；浸出溫度對試驗結果影響較大，隨浸出溫度增加樣品滴定值明顯減少，空白變化不明顯，造成結果的增大，可能原因為樣品中更多還原物質被高溫浸提出來，建議準確控制溫度為70 ℃；隨煮沸時間的增加，超過3 min 時樣品滴定值有降低的的趨勢而空白變化不明顯，造成結果（差值）的增大，可能原因為隨著煮沸時間延長浸出液中更多的弱還原性物質被氧化［7］，因此不建議煮沸時間超過標準規定的3 min；碘化鉀加入量對樣品滴定值和空白滴定值均有影響，見圖1，隨著加入量的提升樣品和空白滴定值均呈現上升趨勢，并在加入量為0.10～0.14 g 范圍進入相對穩定的平臺期，因此建議加入量應在符合標準（0.1 g）的情況下，盡量大于0.10 g。

圖1 不同碘化鉀加入量滴定結果變化趨勢

4.2 滴定方式選擇

藥用復合膜通則規定易氧化物方法為手動滴定，在臨近終點時需加入淀粉指示液，有文獻［8,9］表明指示液加的過早淀粉容易和碘單質結合，導致滴定結果偏低；加的過晚則容易滴過，對檢驗人員操作要求較高。自動電位滴定法通過測量電位變化確定滴定終點，減少了人為因素帶來的偶然性誤差，更能保障數據的準確性，也更加適合于對影響因素的平行比對。

4.3 考察因素的選擇

在日常檢驗中，檢驗人員經常要面對連續檢驗多批次樣品的情況。對易氧化物檢查而言，同時處理多份樣品難以在樣品裁切的整齊度、煮沸和放置時間等方面完全與標準參數一致，在一些方面可能存在些許偏差，例如煮沸時間，同時放在加熱板上的多份樣品，受瓶壁厚度及加熱板不同位置溫度不均勻的影響，沸騰時間不一致，難以同時計時造成偏差。此外，對于標準參數的變化范圍，如浸出溫度YBB 標準規定為“70 ℃±2 ℃”；碘化鉀的加入量“0.1 g”，藥典凡例［10］規定為0.06～0.14 g，實驗也作出了相應考察。

4.4 小結

本項實驗綜合考察了藥用復合膜易氧化物操作過程中常見的幾個影響因素，分析了各因素對試驗結果的影響情況，為法定標準執行過程中操作的科學性、規范性提供了一些參考依據。