光線性角化病危險因素研究進(jìn)展

唐 杰，崔婷婷，徐 丹

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，云南昆明 650032）

光線性角化病（actinic keratosis，AK）又稱老年角化病或日光性角化病，是日光損傷皮膚所引起的一種癌前期損害，其異型增生的角質(zhì)形成細(xì)胞局限于表皮內(nèi)，多位于表皮基底層。AK被認(rèn)為是皮膚鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）和基底細(xì)胞癌的癌前病變，而近年國內(nèi)外多名學(xué)者提出應(yīng)把AK歸類為原位SCC。近年來，由于環(huán)境污染臭氧層破壞，人們戶外活動增加，AK發(fā)病率升高，在澳大利亞高加索人中，40歲以上人群發(fā)病率為40%～60%，在我國約為0.7%[1]，但由于AK發(fā)病時間長，臨床診斷正確率不高，同時皮膚病檢開展不廣泛，因此我國AK的發(fā)病率是被低估的。AK以每年每個0.075%速度進(jìn)展為SCC[2]，SCC可侵襲和轉(zhuǎn)移，病死率可達(dá)18%[3]。

AK的發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為與紫外線的照射密切相關(guān)，AK常發(fā)生于面部、手背等曝光部位[4]，多見于高積累紫外線暴露的中年以上人群。此外，放射線、輻射以及接觸瀝青或煤提煉產(chǎn)物均可誘發(fā)本病，個體易感性在發(fā)病中亦起重要作用。由于AK升高的發(fā)病率和惡性轉(zhuǎn)化，AK的早期防治非常關(guān)鍵。本文就近年AK的危險因素研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 可能引發(fā)AK的危險因素

通過分析國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)[5-29]，歸納出13個可能引發(fā)AK的危險因素，分別是紫外線、地理位置、年齡、遺傳、膚色、發(fā)色、眼睛顏色、性別、皮損特征、痣的多少、HPV感染、免疫缺陷和藥物影響。

1.1 紫外線

AK幾乎均發(fā)生于面部、手背等曝光部位，多見于高積累紫外線暴露的白種人[5]，年齡均以中老年為主[6-7]。減少戶外活動，使用防曬霜及物理防曬都可以減緩AK的發(fā)生[6]，個別AK可穩(wěn)定多年存在，防護(hù)日光后可以消退。

1.2 地理位置

AK是多種內(nèi)在因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，PraKtis[7]研究發(fā)現(xiàn)，AK發(fā)生明顯受到緯度的影響，來自高緯度地區(qū)的人患AK的風(fēng)險更高。同時高緯度地區(qū)雀斑密度顯著大于低經(jīng)緯度地區(qū)，而高雀斑密度AK發(fā)生的風(fēng)險顯著升高[8]。在2017年Fargnoli[6]研究中也證實了此觀點，來自高緯度的意大利南部地區(qū)與來自低緯度北部、中部地區(qū)患者相比，前者AK的發(fā)生率更高。此處考慮的主要作用因素不是緯度引起的紫外線的差異，而是地理位置引起的表型差異、生活方式的不同，在高緯度地區(qū)的人群皮膚更白皙，更容易被曬傷、產(chǎn)生曬斑。

1.3 年齡

據(jù)國外學(xué)者的不完全統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，在歐洲，年齡被作為危險因素重點強調(diào)，在60～70歲的人群中，AK患病率增加至80%[9]。在巴西，Ishioka的隊列研究中，診斷AK的平均年齡為68.9歲[10]。在我國，由于電子登記系統(tǒng)尚未全國聯(lián)網(wǎng)，缺乏大樣本的統(tǒng)計，但在一些回顧性分析研究中，AK的平均發(fā)病年齡為（62.26土10）歲[11]、（65.94±10.46）歲[12]和（71.20±11.80）歲[13]。AK發(fā)病與紫外線照射有關(guān)，隨著年齡的增長，紫外線照射積累越多，同時機(jī)體糾正基因突變的能力下降，因此發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢。

1.4 遺傳

AK是基因和環(huán)境共同作用的結(jié)果，目前家族史被認(rèn)為是AK重要的危險因素之一。研究發(fā)現(xiàn)[7，14]，具有歐洲血統(tǒng)的人最易發(fā)展為AK。在Kushida[15]的遺傳分析研究中表明，AK具有較高的遺傳性。通過全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)IRF4、MC1R和TYR基因具有多種效應(yīng)，其編碼蛋白參與了包括眼睛、頭發(fā)和皮膚顏色、曬黑能力和雀斑等色素沉著特征，同時可能存在致癌功能，導(dǎo)致AK風(fēng)險增加[16-19]。

1.5 膚色

AK主要發(fā)生于白色人種的高日曬地區(qū)[14]，膚色越淺，患病率越高，澳大利亞是AK發(fā)病率最高的國家之一，約為60%[10]。在澳大利亞，40歲以上的人超過40%患有AK，而在美國和歐洲，相應(yīng)的數(shù)據(jù)分別為11%～26%和11%～25%[20-22]。越來越多的數(shù)據(jù)也表明，與白種人相比，亞洲人AK發(fā)病率相對較少。皮膚光分型越深，患AK的風(fēng)險越低，皮膚光分型類型為IV型的患AK風(fēng)險比I型的要低9倍[23]。

1.6 發(fā)色

在Traianou[23]的研究中發(fā)現(xiàn)，紅色頭發(fā)發(fā)生AK的風(fēng)險比黑色頭發(fā)的高7倍，白色或金色頭發(fā)與暗金色或淺棕色頭發(fā)的相比較，患AK的風(fēng)險增加了4～5倍。

1.7 眼睛顏色

棕色眼睛與藍(lán)色眼睛相比，發(fā)生AK的風(fēng)險值降低約40%[23]。皮膚顏色、頭發(fā)顏色和眼睛顏色之間存在顯著的相關(guān)性，合稱為色素沉著狀態(tài)，幾個因素相互作用，決定了個人對紫外線的敏感度，結(jié)果是色素沉著狀態(tài)低的人對光的敏感性要高很多，更容易發(fā)生AK[8]。

1.8 性別

在Sophie[24]研究中發(fā)現(xiàn)，AK與男性、年齡較大、色素沉著狀況較輕、嚴(yán)重禿頂、皮膚皺紋和易曬傷等因素顯著相關(guān)。在男性中，禿頂是AK發(fā)生和皮膚嚴(yán)重光老化的最重要的危險因素，原因可能是禿頂導(dǎo)致大面積皮膚受到紫外線的持續(xù)照射，導(dǎo)致紫外線的高積累。但在我國，大部分回顧性分析女性AK患者女性占比更高[11-13，25-26]，可能與女性更注重顏面部疾病，就診率更高有關(guān)，但需要結(jié)合醫(yī)院的總就診患者性別比來進(jìn)行分析。

1.9 皮損特征

AK的皮損主要表現(xiàn)為生長緩慢的丘疹、紅斑、斑塊，表面常附著有鱗屑，有色素沉著，呈單發(fā)或者多發(fā)性皮損，周圍常有太陽慢性損傷的跡象。研究[7]表明，在有嚴(yán)重皮膚光損傷跡象（如萎縮、色素改變和血管擴(kuò)張、面部皺紋）的人群中，AK的患病率更高，存在皮膚其他腫瘤的患者AK患病率更高[6]。

1.10 痣的多少

Traianou等[23]在芬蘭、德國、希臘、意大利、馬耳他、波蘭、蘇格蘭和西班牙進(jìn)行了一項多中心病例對照研究，使用邏輯回歸模型來評估表型特征、痣的數(shù)量、日照習(xí)慣和某些藥物對AK發(fā)生風(fēng)險的影響，研究表明AK發(fā)生與獲得性痣的數(shù)量呈明顯的負(fù)相關(guān)，特別是有超過25個痣的人與那些沒有痣的人相比，前者更不易發(fā)生AK，但與非典型痔的數(shù)量無明顯的相關(guān)性。

1.11 HPV感染

大多學(xué)者認(rèn)為人乳頭瘤病毒（HPV）感染、紫外線照射、免疫抑制狀態(tài)在AK的發(fā)生中起著相互促進(jìn)的作用。紫外線照射引起角質(zhì)細(xì)胞DNA損傷，照射部位呈免疫抑制狀態(tài)，HPV DNA在脫離免疫監(jiān)視情況下大量復(fù)制，進(jìn)一步抑制細(xì)胞DNA修復(fù)，最后發(fā)展為AK[21，27]。諸多研究顯示，多達(dá)90%的非黑素瘤性皮膚腫瘤（NMSC），特別是在SCC和AK皮損中可以檢測出HPV DNA，而免疫抑制個體中的HPV DNA檢出率要高于免疫活性正常個體。有學(xué)者對免疫正常的AK患者進(jìn)行HPV DNA檢測發(fā)現(xiàn)，AK中HPV陽性率遠(yuǎn)高于正常對照組[28]。

1.12 免疫缺陷

紫外線長期照射，皮膚自我修復(fù)能力可能會受到抑制[29]，最終引起免疫系統(tǒng)的變化。特別是在使用免疫抑制劑的器官移植患者或艾滋病患者，AK的發(fā)生率較高，這與免疫功能缺陷引起的角化不良細(xì)胞自我修復(fù)能力減弱，免疫抑制，從而造成細(xì)胞增殖增多有關(guān)。

1.13 藥物的影響

研究發(fā)現(xiàn)[23]，AK的發(fā)生與服用噻嗪類利尿劑、胺碘酮、地爾硫卓呈正相關(guān)，與服用非甾體抗炎藥呈負(fù)相關(guān)，這與藥物影響機(jī)體的光敏性有關(guān)。該結(jié)論受回憶偏差的影響，因此它只是初步結(jié)論，要排外年齡及其它因素的影響，還需要進(jìn)一步的深入研究。

2 小結(jié)

AK作為較常見的皮膚癌前病變，與紫外線關(guān)系密切，甚至可以作為紫外線暴露程度的一個評價指標(biāo)，同時地理位置、年齡等也間接反應(yīng)了個體紫外線的暴露程度。而皮膚、頭發(fā)和眼睛顏色，以及皮膚的光分型，合稱為色素沉著狀態(tài)，決定了個人對紫外線的敏感度，敏感度越高的人更容易發(fā)生AK，這與色素細(xì)胞生成色素小體不活躍，對紫外線的防護(hù)能力弱有關(guān)。男性更容易罹患AK，與男性禿頂人數(shù)多、較少采取防曬措施相關(guān)，但我國卻以女性患者為主，是否與激素水平或者生活習(xí)慣有關(guān)需要進(jìn)一步的進(jìn)行分析。遺傳、HPV感染、免疫缺陷和藥物影響，決定了機(jī)體的免疫能力和光敏程度，免疫低下和光敏度高，機(jī)體對紫外線造成的損傷更難修復(fù)，更容易發(fā)生AK。紫外線強度和機(jī)體對紫外線敏感和防御能力的相互博弈，決定了AK臨床皮損的多少，疾病進(jìn)展的快慢，以及伴有雀斑、色素痣、光老化等其他紫外線相關(guān)皮損，也是AK的危險因素，同時也更容易向惡性轉(zhuǎn)化。

AK在臨床工作中并不少見，但目前關(guān)于AK流行病學(xué)的大部分?jǐn)?shù)據(jù)都來自對淺膚色白種人的研究，在東亞人種中的發(fā)病率和危險因素尚缺乏大樣本數(shù)據(jù)，在國內(nèi)的流行情況還有待進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，需要多方位的研究、衛(wèi)生疾控中心的重視，加強皮膚癌一級和二級預(yù)防推廣，以降低該病的發(fā)病率和死亡率。