基于胰腺癌防治現(xiàn)狀的思考

王成鋒

國家癌癥中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院分子腫瘤學(xué)國家重點實驗室 胰胃外科，北京 100021

【提要】 胰腺癌在全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均逐年增高，但防治效果很不理想。胰腺癌病因不明確，預(yù)防困難，輔助檢測手段的靈敏度和特異度低，早期診斷是世界性難題。現(xiàn)有的治療手段療效不滿意，且短期內(nèi)難以突破。基于胰腺癌防治現(xiàn)狀，需加強基礎(chǔ)研究、探究其病因和發(fā)病機制，去除病因、切斷發(fā)生發(fā)展路徑；研發(fā)高靈敏度、高特異度的外周血和尿液等檢測技術(shù)以及影像診斷技術(shù)以提高早期診斷率和療效；規(guī)范多學(xué)科綜合治療，優(yōu)化組合現(xiàn)有的診療方法，制定個性化的治療方案，達到改善療效的目的。

胰腺癌是癌中之王，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、高死亡率，低早期診斷率、低切除率、低藥物有效率、低長期生存率三高四低的特點[1]。胰腺癌總體發(fā)病率和死亡率逐年上升，且發(fā)病率和死亡率幾乎相等，全球每年有超過20萬人死于胰腺癌，預(yù)計到2030年將成為惡性腫瘤的第二大殺手[2]。胰腺癌防治效果不理想的原因主要包括病因不清，無法預(yù)防，早期診斷率僅為5%[2]，是世界性難題。現(xiàn)有治療手段的療效均已達到瓶頸，且短期內(nèi)難有突破，5年生存率僅為7.2%[3]，在惡性腫瘤中最低。

一、胰腺癌防治現(xiàn)狀

1．病因不清、預(yù)防難以實施：目前從流行病學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)的胰腺癌高危因素包括非遺傳相關(guān)因素和遺傳相關(guān)因素。非遺傳相關(guān)因素有基于不良的生活方式，如吸煙、肥胖、酗酒、三高飲食等；有基于良性疾病，如慢性胰腺炎、糖尿病、消化道良性疾病手術(shù)史等。遺傳相關(guān)因素包括家族性胰腺癌、遺傳性乳腺癌、遺傳性胰腺炎、黑斑息肉綜合征及家族性非典型多發(fā)性痣黑色素瘤綜合征等。且部分高危因素與胰腺癌的關(guān)系仍不確定，所以預(yù)防難以實施。

2．早期診斷困難：目前臨床普遍應(yīng)用的腫瘤標(biāo)志物、外周血活檢、有創(chuàng)和無創(chuàng)的影像學(xué)檢查等對胰腺癌的早期診斷靈敏度低、特異度差，其早期診斷率僅5%[2]，難以滿足胰腺癌早期診斷的需求，是世界性難題。

3．現(xiàn)有治療手段的療效均已達到瓶頸：胰腺癌主要治療手段包括手術(shù)切除、化療、放療、生物治療等，但治療效果均不理想。胰腺癌手術(shù)切除率低(約20%)，根治性切除被認為是胰腺癌治愈的唯一希望，但基于胰腺特殊的解剖關(guān)系和胰腺癌特有的生物學(xué)行為，臨床根治性切除的病例經(jīng)病理證實結(jié)果并非如此，手術(shù)后5年生存率約為20%，80%患者在術(shù)后2年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[4-5]，且手術(shù)切除創(chuàng)傷大、風(fēng)險高。近30年來為數(shù)眾多的化療藥物成功用于臨床，但化療總體有效率僅為30%左右，且提升很慢，化療的不良反應(yīng)也不容忽視。被人們寄予厚望、在其他腫瘤療效甚好的靶向治療藥物對胰腺癌基本無效(延長生存期僅為0.3個月)。從腫瘤的生物學(xué)角度講，胰腺癌對放療中度敏感，但由于胰腺解剖位置特殊，周圍被胃和小腸等對放療高度敏感的臟器覆蓋，使放射治療的劑量難以提升到治療劑量，且不良反應(yīng)大、風(fēng)險高。

胰腺癌新輔助治療是另一個熱點問題。荷蘭學(xué)者[6]對16家醫(yī)療中心246例可切除或交界可切除胰腺癌行新輔助治療+手術(shù)+術(shù)后化療的研究結(jié)果顯示，雖然新輔助治療組患者R0切除率高于直接手術(shù)組(71%比40%，P<0.001)，但兩組的切除率(61%比72%，P=0.058)和中位生存期(14.3個月比16.0個月，P=0.096)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示在延長患者生存方面新輔助治療并無明顯優(yōu)勢，因此對新輔助治療的方案選擇，尚難以評價。

胰腺癌治療療效不能令人滿意，是因其早期極容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移灶小(淋巴結(jié)5 mm即可有轉(zhuǎn)移灶)，難以發(fā)現(xiàn)。目前胰腺癌各種治療手段的選擇主要基于現(xiàn)行的TNM分期，而TNM分期主要基于單一的解剖學(xué)指標(biāo)(腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、血管神經(jīng)叢受侵等)，加之現(xiàn)有影像學(xué)診斷的低靈敏度和低特異度，無法滿足胰腺癌早期診斷和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移早期發(fā)現(xiàn)的臨床需求，TNM分期的局限性日漸顯現(xiàn)，從而也極大地影響治療效果。

二、對胰腺癌防治現(xiàn)狀的思考

面對胰腺癌不理想的防治現(xiàn)狀應(yīng)加強基礎(chǔ)研究，探究其病因和發(fā)病機制，去除病因、切斷發(fā)生發(fā)展路徑是攻克胰腺癌的唯一正確出路。研發(fā)高靈敏度、高特異度的外周血和尿液等檢測技術(shù)及影像診斷技術(shù)是提高早期診斷率及療效的重要途徑。但基礎(chǔ)和早期診斷技術(shù)的研究時間長、費用高，短期內(nèi)難以見效，因此急需解決的問題是通過規(guī)范的多學(xué)科綜合治療(multi-disciplinary treatment, MDT)，優(yōu)化組合現(xiàn)有的診療方法，制定個性化的治療方案，是改善療效的選項之一。

1．制定規(guī)范化、個性化的診療方案：胰腺癌是治療難度最大的惡性腫瘤之一，單一學(xué)科治療已無法滿足胰腺癌患者整體治療的需求，而MDT是以患者為中心，在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下通過多學(xué)科的共同參與，解決患者在診斷和治療中的難題，使患者獲益最大化。從橫斷面上講，可制定最規(guī)范、合理的治療方案，起到1+1>2的效果[7]；從縱斷面上講，可動態(tài)評估胰腺癌的治療效果，適時調(diào)整治療方案，改善療效。通過個性化、動態(tài)的治療方案，使患者獲得最長的生存期、最好的生活質(zhì)量、最小的不良反應(yīng)及最佳的費效比。

MDT不同于急危重患者的會診。急危重患者會診是按需臨時召集、一次性的會診，參加人員是隨機的，無規(guī)章制度保證；而MDT是前瞻性地做出預(yù)判和治療計劃，醫(yī)治本質(zhì)是患者整體，將患者的長期生存納入考量。MDT貫穿治療全過程，參與人員以團隊形式組織，采取固定時間、固定地點、固定人員，基本上每周1次，具有規(guī)章制度保證[8]。

MDT主要參與科室應(yīng)包括外科、內(nèi)科、放療科、影像診斷科、病理科等，實行首席專家?guī)ьI(lǐng)下的團隊制度。輔助參與科室包括內(nèi)鏡科、營養(yǎng)科、中醫(yī)科、介入科、護理、藥師等專業(yè)人員。有條件者還可包括流行病學(xué)、藥品臨床試驗管理中心、基礎(chǔ)研究等相關(guān)專業(yè)，甚至心理學(xué)、物理治療和社區(qū)志愿者等人員的協(xié)助。各科室參加人員應(yīng)以中、高級職稱以上、有豐富的臨床經(jīng)驗且具有決策能力的人員為主，參加人員應(yīng)熱衷于胰腺癌的防治事業(yè)，積極主動地參與MDT的各項活動，而非被動接受或迫于行政命令[8]。

2．關(guān)注現(xiàn)行TNM分期的局限性：研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌從胰腺正常導(dǎo)管細胞到發(fā)生胰腺導(dǎo)管腺癌的時間約(11.7±3.1)年，從形成癌到發(fā)生轉(zhuǎn)移的時間約(6.8±3.4)年，從發(fā)生轉(zhuǎn)移到患者死亡約(2.7±1.2)年，說明胰腺癌有一個漫長的自然生存期[9]。基于解剖學(xué)研究顯示，微小胰腺癌(<1 cm)和小胰腺癌(1～2 cm)切除后患者5年生存率分別為100%和60%，兩者差異如此之大，原因是小胰腺癌多已發(fā)生轉(zhuǎn)移。按照現(xiàn)有普遍應(yīng)用的基于解剖學(xué)、借助影像發(fā)現(xiàn)腫瘤大小的TNM分期，外科可干預(yù)的Ⅰ和Ⅱ期患者中，T1期中腫瘤<1 cm者占1%左右，1～2 cm者占4%；T2期約占15%。研究發(fā)現(xiàn)19%的T1和T2期胰腺癌患者，實際上多已有轉(zhuǎn)移[10-11]。胰腺癌TNM分期的早期、未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的可切除患者，經(jīng)各種方式干預(yù)后的平均中位生存期僅為15～23個月[12-13]。

基于上述研究，現(xiàn)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)比對實際情況有明顯低估臨床分期的可能，以其指導(dǎo)臨床實踐有可能導(dǎo)致全身治療不足或局部治療過度，療效不理想。因此，必須強調(diào)的是現(xiàn)行TNM分期只是治療決策的參考而非決定性標(biāo)準(zhǔn)。

總之，胰腺癌是嚴(yán)重危及人類健康的疾患，從三級預(yù)防上來講，源頭控制(病因預(yù)防)是上策；早診早治(二級預(yù)防)可達事半功倍的效果，是中策；目前的臨床挽救性治療(三級預(yù)防)療效差、創(chuàng)傷大、花費高，是下策。胰腺癌的防治應(yīng)既要關(guān)注終極目標(biāo)——一級預(yù)防和二級預(yù)防，又不能忽視近期目標(biāo)——三級預(yù)防、優(yōu)化組合現(xiàn)行的治療手段，最終達到患者獲益最大。

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