慢性胰腺炎疼痛治療的“內外之爭”

陸子鵬 蔣奎榮 苗毅

南京醫科大學第一附屬醫院胰腺中心，南京 210029

【提要】 疼痛是CP治療的主要目標之一。越來越多的證據表明在緩解疼痛方面，早期外科手術較內鏡-手術的升階梯治療策略更具優勢，如何將循證證據合理轉化為臨床實踐是下一步的工作。此外，如何診治早期CP和建立內鏡治療有效性預測模型是相關的兩個重要研究方向。多學科協作將是CP診治的重要組成部分，也是促進CP診治個體化、合理化和精細化的重要舉措。

CP是在遺傳、環境和其他危險因素基礎之上胰腺的一種炎癥反應-纖維化的綜合性病理改變，是胰腺組織對于實質損傷或應激的持續性病理應答[1-2]。全球而言，CP的發病率為9.62/100 000，病死率為0.09/100 000。國內CP發病率為13.5/100 000，并有逐年增加的趨勢[3-4]。TIGAR-O系統將CP的病因學歸類為毒性-代謝(toxic-metabolic)、特發性(idiopathic)、基因突變(gene mutation)、自身免疫(autoimmune)、反復發生的重癥急性胰腺炎(recurrent and severe acute pancreatitis)和胰管梗阻(obstructive)6個方面[5]。腹痛是CP的最主要癥狀，約75%患者的首發癥狀為腹痛，85%～97%患者在病程中會出現腹痛表現[6]。引起CP疼痛的機制尚不明確，可能的病理生理改變包括胰管壓力和組織靜水壓升高、炎癥反應、組織缺氧、周圍和中樞神經系統的病變及功能失調，同時CP相關并發癥和治療所致并發癥以及藥物不良反應也可以引起相關疼痛[1,6]。無論采用何種方式和途徑，針對CP的治療目的均可歸納為祛除疼痛、挽救胰腺內外分泌功能和預防或治療可能并發的CP并發癥(如膽道梗阻、消化道梗阻、假性動脈瘤和假性囊腫等)及胰腺癌[1]，其中祛除疼痛為最主要的治療目的。針對CP疼痛治療包括止疼藥物、生活習慣調整、內鏡治療(乳頭切開、胰管取石±體外超聲波碎石、胰管支架)和手術治療(切除或引流手術)，是依循內鏡-手術的升階梯治療策略還是手術優先一直是CP疼痛治療中的熱點問題。筆者將就CP疼痛治療中內鏡優先升階梯治療策略和手術優先相關最新臨床證據進行總結和討論。

Díte等[7]于2003年開展了一項對比外科手術和內鏡治療梗阻性CP的隨機對照研究，共納入72例患者，發現外科手術對于CP患者的長期疼痛控制優于內鏡治療(完全緩解率34%比15%，部分緩解率52%比46%)。另一項納入了39例有癥狀CP患者的隨機對照研究比較了外科手術和內鏡下引流術的療效，長期隨訪結果顯示，較內鏡引流組，外科手術組疼痛緩解率更高(80%比38%，P=0.042)。內鏡引流組更多患者需進一步引流干預(68%比5%)，且47%內鏡治療患者最終又接受了手術治療[8-9]。在安全性方面，內鏡治療組輕微并發癥的發生率為58%，無嚴重并發癥發生，而外科手術組的輕微和嚴重并發癥的發生率分別為30%和5%[8]。

支持CP升階梯治療的學者認為，經內鏡治療的部分CP患者，其疼痛癥狀緩解率雖然低于手術治療患者，且部分患者仍需要進一步尋求手術治療，但由于內鏡治療的微創性和允許進一步手術治療，而不失為CP治療的一種選擇，也因此被多部CP指南列為推薦[3,10]。同時，也有指南依據以上隨機對照研究結果，認為外科干預對CP所致疼痛更為有效[11-12]。

2020年發表的一項CP早期手術對比最佳升階梯治療臨床試驗(early surgery versus optimal current step-up practice for chronic pancreatitis-trial，ESCAPE)的隨機對照研究納入88例起始采用阿片類藥物治療嚴重疼痛的CP患者，18個月隨訪期結果顯示早期手術較升階梯治療疼痛緩解更為明顯(Izbicki指數-12，95%CI-22～-2，P=0.02)，疼痛緩解率分別為58%和39%(P=0.10)，而兩組中短期(18個月)治療并發癥(27%比25%)、病死率(0比0)、胰腺內外分泌功能和生活質量方面差異無統計學意義[13]，提示在出現疼痛癥狀的CP患者中，早期手術較內鏡-手術的升階梯治療策略在中短期的疼痛控制方面具有優勢。雖然該研究缺乏長期治療效果的隨訪結果，也有部分學者對于此研究的入組標準、內鏡治療方式等提出質疑[14]，但這項研究顯然提供了這一領域內的最佳循證醫學證據。

然而，臨床醫師在做治療決策時是否能夠按照最新的循證醫學證據和指南診治CP仍然是全世界普遍存在的一個問題[15]。在ESCAPE研究中，將內鏡失敗定義為3次內鏡介入治療后患者仍然有中等程度的疼痛超過6周，或支架置入持續超過1年仍然需要放置支架緩解疼痛[13]。臨床醫師極力避免的一個實際困境是CP患者經歷了數年的藥物止痛、內鏡治療和支架替換方才獲得手術治療的機會，此時常常形成了藥物依賴，手術效果將大打折扣。同時，患者的內外分泌功能的損失不可挽回，甚至出現了惡性變的進展。這一現狀與早期實施外科手術緩解疼痛的理論相去甚遠，亦不符合升階梯的診治理念。研究顯示，手術干預遲于診斷后2～3年是術后疼痛緩解不佳、胰腺功能不足的高危因素[16-17]。

無論是ESCAPE研究，還是之前Díte等[7]、Cahen等[9]所研究的對象均出現了不同程度的外分泌功能不足，提示目前的研究和證據僅限于已經發生了胰腺組織破壞的CP患者，而對于早期CP患者，藥物、內鏡和手術治療效果評價仍然缺乏。盡管目前對于早期CP的定義仍然存在爭論，筆者認為在CP進入不可逆期前識別出患者，并進行相應的干預評價，是CP重要的研究方向之一[2,18-19]。

在ESCAPE研究中，內鏡治療能夠達到胰管通暢(duct clearance)的升階梯治療亞組患者(62%)與早期手術疼痛緩解程度等同，且更少需要外科干預[13]。在既往薈萃分析中，CP體外超聲波碎石聯合內鏡治療后的胰管通暢率為69.8%，術后疼痛完全緩解率達到了64.2%[20]。如何通過結石大小、結石量、合并胰管狹窄等一些危險因素預測出內鏡治療效果佳的亞組患者，進而個體化地選擇內鏡亦或是手術優先的策略，可能是CP精準化診治的下一步方向。

綜上所述，CP的診治并不存在“內外之爭”，筆者認為應當從CP的病理生理機制出發，依據個體化診治的原則，摒棄學科之爭、技術之爭，為患者提供基于循證醫學的最佳診治選擇。胰腺疾病現代診療模式的核心是多學科協作，近年來，多學科協作在CP診治中的作用日益受到重視。筆者所在的南京醫科大學第一附屬醫院胰腺中心所組建的包括內鏡室、外科和重癥醫學科的多學科團隊在包括CP在內的多種胰腺疾病診治中表現出獨特的優勢和效率，一體化的多學科人員構架和實時、床邊的多學科討論模式，可有效縮短傳統內外科轉診等待時間，擺脫技術壁壘和科室利益的束縛，為患者提供最恰當的診治方案，有效促進循證證據向臨床實踐轉化。相信多學科協作模式將會成為促進CP診治個體化、合理化和精細化的重要措施。

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