結合SARS冠狀病毒探討新型冠狀病毒對中樞神經系統的潛在致病機制

胡昕 崔亞輝*

2019年12月上旬，湖北武漢突發新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情，并我國乃至全世界多個國家和地區出現［1］。雖然我國及時采取了強有力的措施進行治療和管控，但由于新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）傳染性較強、致病機制尚不明確以及缺乏有效治療藥物等不利因素，導致數以萬計的人因病毒感染發病［2］。截止至2020年3月10日24時的統計結果顯示，全球累計確診病例113711例（中國80955例，國外32778例），累計死亡病例4034例（中國3162，國外872例）［3］。雖然目前我國確診病例和死亡病例數量得到了有效控制，但從全球的疫情進展來看防控形勢依然相當嚴峻。近期報道的臨床文獻表明，SARS-CoV-2主要的致病部位為呼吸系統，主要臨床癥狀包括發熱、干咳、呼吸困難等呼吸道癥狀；血常規提示多存在白細胞和淋巴細胞計數稍低；胸片或肺部CT可見炎性滲出［4］；尸檢病理提示病變肺部存在灰白色病灶及暗紅色出血，觸之質韌，切面可見大量黏液填充于肺泡內［5］。隨著感染病例的不斷增加，除了呼吸系統外，SARS-CoV-2對其他臟器的影響也逐漸得到了人們的關注。

盡管SARS-CoV-2相關研究越來越多，但SARS-CoV-2感染中樞神經系統的病例及相關研究卻罕有報道。2020年2月26日華中科技大學胡波團隊發表論文，提示患者中樞神經系統損傷的程度可能同COVID-19病情的嚴重程度高度相關［6］；2020年3月3日國家衛健委在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》中新增的病理改變內容中提到“腦組織充血水腫，部分神經元變性”［4］，提示存在SARSCoV-2損傷中樞神經系統的可能；3月4日首都醫科大學附屬北京地壇醫院首次從患者腦脊液標本中檢測到SARSCoV-2基因組序列，為該病毒攻擊中樞神經系統提供了更加直接的證據［7］。然而，臨床對SARS-CoV-2損傷中樞神經系統的具體致病機制及治療策略仍然缺乏了解，急需進一步的研究來應對這些問題。

最新研究通過對病毒基因組進行分析，表明SARSCoV-2與和SARS-CoV同屬β冠狀病毒［8］，從命名上可看出兩者同源性極高，而其進入宿主的細胞受體以及導致肺炎的發病機制也幾乎相同［9］，目前對新冠病毒理化性質的理解也多來源于對SARS-CoV的研究［4］。既往研究表明，β冠狀病毒普遍存在對中樞神經系統的侵襲性，甚至會誘發中

作者單位：310023 浙江中醫藥大學附屬杭州市西溪醫院*通信作者樞性心肺功能衰竭［10］，推測SARS-CoV-2與SARS-CoV也應該存在類似的中樞神經系統致病機制。因此，結合既往SARS-CoV與中樞神經系統疾病的相關研究有助于更好的了解COVID-19的致病機制，為患者提供更好的治療措施。

1 SARS-CoV感染中樞神經系統的臨床表現

根據既往文獻報道，SARS-CoV可引起包括腦炎、腦脊髓膜炎、多發性硬化在內的多種中樞神經系統疾病［10］。最常見的臨床表現包括發熱、頭痛、頭暈及嘔吐，其他神經系統癥狀包括頸強直、抽搐、肢體感覺活動異常、視物障礙、語言障礙、意識障礙、大小便障礙等［10-11］。SARS患者腰穿壓力大多正常或輕度升高，腦脊液檢查提示白細胞計數增加，蛋白濃度輕度升高，葡萄糖和氯通常正常，部分患者腦脊液中可檢測出病毒核酸或IgM陽性結果。大部分患者頭顱CT或MRI檢查可無明顯異常，部分患者可呈現腦缺血及腦水腫的影像學表現［12-15］。

在新冠病毒疫情爆發后，鐘南山團隊對全國1099例COVID-19患者的臨床資料進行統計后發現，存在頭痛癥狀的患者約占13.6%［2］；而胡波團隊的研究發現COVID-19患者中樞神經系統癥狀的嚴重程度與疾病預后密切相關［6］，首都醫科大學附屬北京地壇醫院從COVID-19患者腦脊液標本中檢測到SARS-CoV-2基因組序列［7］。但目前尚無關于COVID-19患者中樞神經系統感染情況的多中心數據分析，仍需要進一步研究探索。

2 SARS-CoV感染中樞神經系統的致病機制

既往研究證實，β冠狀病毒普遍具有神經侵襲性，SARS-CoV也不例外［10］。和肺部的感染過程類似，SARSCoV主要通過自身的Spike蛋白同神經元細胞上的血管緊張素轉換酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）結合，釋放病毒RNA基因組進入神經元的細胞質中復制后代［16-17］。通過病理學研究發現，SARS患者腦部病灶中存在大量T淋巴細胞浸潤、小膠質細胞/巨噬細胞活化現象，其可以釋放多種炎癥因子，導致大量神經細胞死亡及脫髓鞘病變，最終導致患者出現多種中樞神經系統癥狀甚至死亡［10］。多篇文獻已報道在動物模型及尸檢中發現了神經元內包含的病毒顆粒，其中以大腦皮質及下丘腦為主，提示病毒可以通過血腦屏障進入中樞神經系統，但其確切的入侵途徑仍不清楚［10］。目前有研究認為，病毒是通過感染外周單核細胞/巨噬細胞的方式通過血腦屏障的阻攔，這種方式與HIV-1類似［18］；另外，也有研究認為病毒可以通過與腦內微血管內皮細胞相互作用，破壞血腦屏障進而進入腦內侵犯神經元［11］；此外，SARS-CoV通過鼻腔中的嗅神經進入顱內神經元的方式也得到了研究證據的支持［14］。而目前對于SARS-CoV-2感染中樞神經系統是否具有相同的致病機制尚不明確，需要進一步研究證實。

3 結合SARS-CoV探討SARS-CoV-2中樞神經系統感染的診治策略

盡管距離2003年的SARS疫情已過去10余年，但仍未發現直接有效的治療方案應對冠狀病毒的爆發流行，佩戴口罩和接觸隔離依然是當前最主要的預防措施。隨著研究的不斷深入，針對COVID-19患者的診治方案也取得了一定成果［1，2，9，19］，我國衛健委于 2020 年 3 月 3 日制定下發了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［4］，目前國內的發病率及病死率也得到了明顯控制。但由于SARSCoV-2感染中樞神經系統的病例及相關研究較少，目前尚未有專門針對此類疾病的診治指南。在國家衛生健康委腦卒中防治工程專家委員會于2020年2月14日發布的《神經病學專業防控新型冠狀病毒感染專家共識（第一版）》中提到，部分患者會以顱內感染癥狀為首發癥狀就診［20］。因此，作者認為，所有醫護人員在接觸到此類患者時，均需要引起高度重視，完善神經系統查體以及頭顱CT/MRI檢查，在取得患者理解的情況下行腰穿檢查，并且行腦脊液的SARSCoV-2核酸檢測。對于住院患者，在參考診療方案對患者肺部病灶進行治療的同時，也需要結合相關神經科專業的指南［12，20］，密切觀察患者意識狀態改變，定期觀察顱內變化，隨時根據需要調整用藥，預防腦卒中、癲癇等神經科疾病的發生。