炎性反應在創傷性腦積水中的作用

趙愷 舒凱 雷霆

創傷性腦積水(post-traumatic hydrocephalus,PTH)是顱腦損傷病人最主要的并發癥之一。由于其診斷標準不一，文獻報道的發生率有較大的差異，不同年齡段亦差別顯著[1-2]。目前普遍的觀點認為PTH發生率約為20%～30%[3]。大多數PTH病人實施腦室腹腔分流或三腦室底造瘺手術進行治療，給病人帶來額外的經濟負擔。雖然分流手術目前在各級醫院都在開展，但是分流手術的適應證的把握仍存在較大問題，分流術后并發癥發生率仍然較高，尤其是分流術后感染，一旦發生往往給病人帶來災難性后果[4]。2014年中華醫學會神經外科分會神經創傷專業組制訂了顱腦創傷后腦積水診治中國專家共識，2020年修訂了新版，對PTH的研究和治療具有十分重要的意義[5]。目前關于腦積水的基礎研究和臨床研究不斷推進，PTH發病的病理生理學機制越來越多的受到神經外科醫師的關注。如何早期預防PTH的發生，選擇合適的藥物遏制腦積水的進展，改良腦積水治療方式，降低手術并發癥發生率都是目前亟待解決的問題。

一、炎性反應增加了腦脊液的主動分泌

腦積水的成因很復雜，歸根結底是腦脊液分泌增多，循環受阻和吸收障礙。脈絡叢上皮細胞和室管膜細胞直接與腦室內腦脊液接觸，分別構成了腦脊液血液屏障和腦脊液腦屏障，參與腦脊液分泌的調控。外傷后腦室內血凝塊的分解產物，如高鐵血紅蛋白，鐵離子等[6]，直接刺激脈絡叢上皮細胞和室管膜細胞，引起脈絡叢和室管膜層的損傷，破壞血腦屏障，引起大量炎性細胞聚集浸潤[7]。脈絡叢上皮細胞受到損傷或刺激后：(1)腦脊液滲透壓增高，水通道蛋白表達增加，腦脊液分泌增加[8]；(2)Na-K-2Cl聯合轉運子1(NKCC1)活性增加介導腦脊液的主動分泌增加[9]；(3)活化Toll樣受體4(TLR4)途徑促進炎癥因子，如白細胞介素-4和白細胞介素-6，腫瘤壞死因子和轉化生長因子β(TGFβ)等的分泌[10-13]。炎癥因子在腦脊液和外周血清中的濃度與腦積水的發生和嚴重程度顯著相關[8,12]。體外使用TLR4抑制劑或NKCC1抑制劑,可以逆轉腦室擴張，抑制炎癥細胞浸潤和炎癥因子釋放，減少脈絡叢上皮細胞分泌腦脊液[8，14]。水通道蛋白的表達調控與炎性反應有關，有學者認為調控水通道蛋白是腦積水治療的潛在靶點[11,15]。有研究發現蛛網膜下腔出血病人預防性使用地塞米松可以降低腦積水的發生率[16]，提示抑制炎性反應可能是降低出血后腦積水發生率的有效途徑。

二、炎性反應引起纖維化引起腦脊液循環和吸收障礙

炎癥細胞浸潤引起的膠質瘢痕和蛛網膜下腔纖維化在腦積水發生發展中發揮重要作用。PTH體外動物模型[17]發現的一些病理改變，如脈絡叢纖維化，蛛網膜下腔的細胞外基質成分增多(膠原蛋白，膠質纖維酸性蛋白，β淀粉樣蛋白和TGFβ1等)，白質纖維束內成纖維細胞的浸潤，蛛網膜顆粒纖維化等，都說明了蛛網膜下腔不可逆的纖維化是腦積水形成的主要環節。TGFβ是引起交通性腦積水的重要因子[18]。PTH病人的腦脊液中TGFβ濃度異常升高，刺激細胞外基質成分的增生和沉積阻礙腦脊液循環，抑制金屬蛋白酶(MMPs)活性，減少細胞外基質成分的降解，促進成纖維細胞增生和浸潤。室管膜和室管膜下層損傷引起室管膜細胞表面運動纖毛破壞，影響腦脊液流動；另一方面損傷還可能引起腦室壁不連續，神經膠質增生伴腦室周圍纖維化，引起腦組織順應性的改變，可能也是腦室擴大的另一個原因。星形膠質細胞浸潤和膠質瘢痕的形成阻礙了炎性細胞的遷移，在一定程度上減少了炎性細胞對正常腦白質的浸潤，起到了抑制炎性反應的作用，因此在不同刺激下，星形膠質細胞和小膠質細胞可能發揮促炎和抗炎的不同功能，纖維化對腦積水的影響可能是多方面的。這一點在體外實驗和臨床治療上證據頗多。MMP9活性與腦出血后腦積水的自行緩解有關，提示抗纖維化治療有望減少PTH的發生率。核心蛋白聚糖可以調控纖維化延緩腦積水進展[19]。但是TGFβ1抑制劑[20]，抗炎藥物和中成藥等雖然可以降低肝腎炎癥后纖維化，但是并不能緩解腦積水，有的甚至加重腦積水進展。因此抗纖維化治療策略能否改善PTH仍值得研究。

三、胃腸道功能紊亂與PTH的關系

顱腦外傷病人常出現胃腸功能的紊亂，如腸黏膜屏障功能受損，腸道菌群失調和病原菌增殖移位等。胃腸道功能紊亂可能通過腦腸軸反饋調節腦的各項功能。短鏈脂肪酸是腸道內益生菌酵解碳水化合物的產物，能通過腸黏膜屏障進入循環系統參與中樞神經系統免疫調節和血腦屏障功能，菌群失調后短鏈脂肪酸產生不足常引起小膠質細胞異常聚集和活化，釋放各種促炎因子；破壞血腦屏障引起滲透壓梯度改變引起腦外積水[21]。腸道擬桿菌可產生一種絲氨酸脂肽，類似TLR2的配體，活化TLR2信號途徑產生免疫應答[22]。此外，腸黏膜屏障破壞導致病原菌血性播散可能引起敗血癥，血腦屏障通透性改變可能引起隱匿性顱內感染，刺激活化脈絡叢上皮細胞和室管膜細胞，引起腦積水。尤其是格蘭陰性細菌，其細胞壁的主要成分脂多糖能直接活化小膠質細胞，引起小膠質細胞聚集，釋放炎癥因子，參與腦積水的發生和發展。早期腸內營養能夠降低胃腸功能紊亂，減少內毒素血癥和免疫反應，改善病人預后[23]。調控胃腸道功能是否能夠降低PTH的發生率和嚴重程度有待進一步研究探討。

四、去骨瓣減壓術后腦積水的特殊性

顱腦損傷行去骨瓣減壓手術常引起腦脊液循環動力學紊亂，主要表現為以下幾種類型，如環鋸綜合征，反常性腦疝和硬膜下積液等，需引起重視。這幾種類型的病理改變相似，常常伴隨出現并在一定情況下相互轉化。研究發現骨瓣缺失是PTH發生率增高的危險因素，對于去骨瓣減壓術后穩定期的病人，顱內壓雖低于正常值，但仍高于外界大氣壓，在沒有骨瓣約束的情況下，腦組織向顱骨缺損處膨出并引起腦室擴大。顱內壓力的減低引起蛛網膜顆粒的單向壓力梯度閥門開放受限，上矢狀竇壓力增高形成壓力梯度，影響腦脊液的吸收，引發腦積水。此外，大腦半球間硬膜下積液與PTH獨立相關[24]；去骨瓣減壓術骨瓣上緣與中線的距離越小，腦室擴大越明顯；雙側去骨瓣更容易發生腦積水；顱底骨折容易引起顱底蛛網膜纖維化誘發腦積水。此外，有的學者認為，去骨瓣術后病人顱內壓的生理調節減弱，腦組織順應性降低，腦脊液，腦血管以及腦的動態搏動出現紊亂，導致腦室內壓力升高引起腦室擴大和蛛網膜下腔減小的表現，其本質可能是腦脊液的顱內再分布。還有的學者認為去骨瓣術后毛細血管的功能異常也對腦脊液的吸收產生了不利的影響。值得注意的是，去骨瓣術后的腦室擴大并不一定都需要治療。對于腦室擴大者可先行顱骨修補恢復正常顱腔生理功能。有時顱內壓的回升可能引起腦脊液吸收增加，分泌減少，腦室有可能恢復正常大小。為了盡可能降低去骨瓣術對PTH的影響，術前應做好計劃，開顱時避免骨瓣上緣靠近中線(至少大于2.5 cm)，硬腦膜減張嚴密縫合，術后盡早行顱骨修補[5]。

PTH是顱腦創傷后常見的并發癥和后遺癥之一，分流手術的廣泛開展在一定程度上解決了PTH病人的臨床問題。然而分流指征把握不當，過度實施分流手術的現象仍較為嚴重。分流術后感染的發生對病人而言是災難性的，不僅延長治療時間增加治療費用，更有部分病人出現神經系統的損害，甚至死亡。作為神經外科醫師不僅要把握分流手術指征，做好分流手術，降低術后并發癥，更要在病理生理學機制上研究PTH的成因，早期預測和診斷PTH。目前炎性反應，纖維化和腦脊液循環動力異常是PTH研究的熱點，除此之外PTH的成因仍有很多不確定因素需要深入的研究，比如腦腸軸的反饋調節，遺傳基因的差異表達，信號通路的研究，出血后代謝產物的影響等。基于目前基礎研究的成果如何進行臨床轉化，推進藥物治療PTH的臨床研究具有更加深遠的臨床意義。