光周期調控動物繁殖的信號通路研究進展

薛海龍，趙蒙，常彤，許保增

（中國農業科學院特產研究所吉林省特種經濟動物分子生物學重點實驗室，吉林 長春 130112）

春夏季節食物豐富、溫度適宜，最適合分娩動物和初生動物的生存，是最佳的分娩季節。為了確保在春夏季節分娩，妊娠期較短的動物（貂、狐、貉等）通常會在春季發情配種；妊娠期較長的動物（鹿等）會在秋季發情配種。雖然發情配種時間不同，但二者的分娩時間都在春夏季節。這種不同季節的光照時間長度對動物繁殖狀態的影響稱為光周期對繁殖活動的調控。光周期是指每天（24 h）的白晝和黑夜的長度比，不同季節對應不同的光周期。光周期調控繁殖活動的過程中，光周期信號首先通過松果體轉化為褪黑素信號。褪黑素信號通過受體與垂體結節結合，垂體結節在褪黑素的刺激下通過不同的信號物質連接不同的信號通路。一條通路作用于下丘腦，影響促性腺釋放激素的分泌，通過下丘腦垂體性腺軸，調節雌性動物的卵巢活動，調節繁殖活動，這條通路由垂體結節指向下丘腦稱為逆向調節通路；另一條通路作用于垂體遠側，影響催乳素的分泌，通過調節雌性動物的乳腺活動和乳汁分泌，影響繁殖活動，這條通路由垂體結節指向垂體遠側稱為順向調節通路。本文總結了近年光周期調控動物繁殖的信號通路研究進展，嘗試梳理光周期調控動物繁殖活動的主線。

1 光周期調控繁殖活動的逆向調節通路

光周期調控繁殖活動的逆向調節通路始于松果體（pineal gland,PG），經過垂體結節（pars tuberalis,PT）、下丘腦中底部（mediobasal hypothalamus,MBH），通向正中隆起（median eminence,ME）。褪黑素（melatonin,MT）、促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone,TSH）、甲狀腺素（thyroid hormone,TH）、促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）是連接這條信號通路的重要信使。具體調節過程如下：光周期信號調節 PG 中 MT 信號的分泌，MT 調節 PT 中 TSH 的分泌，TSH調節MBH中TH的分泌，TH調節ME中GnRH的分泌；GnRH 通過下丘腦垂體性腺軸作用于雌性動物的卵巢，調節卵巢的活動，進而影響繁殖活動。逆向通路的運輸通過血管系統、細胞外間隙和伸長細胞的延伸來實現。目前的研究認為逆向通路在季節性繁殖的哺乳動物中是保守的，如綿羊和倉鼠等。

1.1 光周期信號調節PG中MT的分泌

光周期信號調節PG 中MT 的分泌過程如下：光照信號通過視網膜轉化為神經沖動，神經沖動通過PG轉化為MT。MT 是反映光周期的信號物質。MT 的分泌量與黑夜長度成正比[1]。這一過程是PG完成的，PG因形似松果而得名，位于下丘腦下方。低等脊椎動物的PG 能感受光刺激；哺乳動物的PG 已經進化為腺體組織，是一個神經內分泌換能器。

1.2 MT調節PT中TSH的分泌

光周期信號轉化為MT 后，MT 通過受體與PT 結合，PT 在MT 作用下產生TSH。這一過程是通過PT完成的。PT 是腦內重要的內分泌中樞，位于腺垂體的喙（狀）部分，緊鄰下丘腦正中隆起、門脈和垂體遠側，通過漏斗隱窩和正中隆起的室管膜細胞延伸與第三腦室部分相連[2-3]。PT 高度表達 MT 受體，而 MT 通過這些受體與其結合，調節其功能活性[4-5]。

1.3 TSH調節MBH中TH的分泌

TSH 能夠介導漏斗隱窩室管膜細胞層甲狀腺激素的合成。PT產生的TSH通過受體與MBH結合調節MBH 中TH 的濃度[6]。調節過程涉及MBH 表達中2種重要的酶：2 型甲狀腺素脫碘酶（Type 2 thyroid hormone deiodinase, Dio2）、3 型甲狀腺素脫碘酶（Type 3 thyroid hormone deiodinase,Dio3）。Dio2 催化無活性的四碘甲狀腺原氨酸（thyroxine ,T4）轉化為有活性的三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）；Dio3 催化 T4轉化為無活性的反T3。Dio2 和Dio3 共同調節T3、T4的比例。

1.4 TH調節ME中GnRH的釋放

TH是調節季節性繁殖的一種重要激素。切除甲狀腺后，八哥（鳥）即進入持續性繁殖狀態，綿羊繁殖季節向乏情季節過渡消失。T4 替代能反轉這種效果，但不能阻止乏情季節向繁殖季節的轉換。T3 能阻斷短日照誘導的西伯利亞倉鼠（長日照繁殖動物）的性腺萎縮[7-10]。

TH 對調節季節性繁殖的影響是通過調節ME 中GnRH的釋放來實現的。長日照會加速T3的積累，MBH T3 通過受體與ME 結合，影響GnRH 神經末梢與ME的伸長細胞（tanycytes）間的神經膠質互作[11-12]，進而影響延伸到下丘腦正中隆起的 GnRH 神經纖維末梢GnRH 的釋放[13]，通過下丘腦-垂體-性腺軸調節動物的繁殖活動。這種調節作用可能與TH 對中樞神經系統可塑性的調節作用有關[14]。

2 光周期調控繁殖活動的順向通路

光周期信號經PG轉化為光周期信號、經過PG轉化為MT 信號后，MT 信號轉遞到PT，PT 通過中間信使分子來調節垂體遠側（pars distalis,PD）催乳激素（prolactin,PL）的分泌和門脈血管的發生，通過調節雌性動物的乳腺活動和乳汁的分泌，從而影響繁殖活動。這條通路由垂體結節（PT）指向垂體遠側（PD），被稱為順向調節通路。

PD是順向通路中的重要調節位點，主要通過分泌催乳激素（PL）來調節雌性動物的乳腺活動和乳汁的分泌，從而影響繁殖活動。PT 調節PD 活動的信使分子可能包括速激肽（tachykinins）[15]、分泌蛋白TAFA、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[16]、內源性大麻素（endogenous cannabinoid，EC）[17]。垂體結節 PT 與 EC 共同構成 PT-EC 系統，這一系統首先發現于敘利亞倉鼠，受光周期的調控，隨后在人和大鼠上得到了證實。目前，2-花生基甘油（2-arachidonoylglycerol，2-AG）可能是 PT 最重要的 EC。EC 通過CB1 受體作用于PD 的星形濾泡細胞（folliculo-stellate，FS）。促皮質激素細胞上也發現有CB1 受體，可能也是EC 的作用目標[6]。

3 結語

光周期調控繁殖活動是為了調整動物的分娩時間，使其在最佳的季節分娩。目前的研究結果表明，這一過程涉及多個調控位點和多種信使。調控位點包括PG、PT、MBH、ME、PD；相關信使包括MT、TSH、TH、GnRH、PL。不同的調控位點通過不同的信使和相關受體相互連接、相互作用，構成不同的信號通路。PG、PT、MBH、ME 構成逆向調節通路，通過調節GnRH 的釋放來調節性腺的活動來調節繁殖狀態；PG、PT、PD 構成順向調節通路，通過調節PL 的釋放來調節繁殖活動。目前光周期調控繁殖活動機理的研究對象主要集中于大鼠、小鼠、倉鼠、綿羊等動物，而對貂、狐、貉、鹿等特種動物極少涉及，這可能與特種動物數量稀少不易獲得有關。實際上，特種動物是典型的季節性繁殖動物，繁殖狀態受不同季節的光周期調控，是研究光周期調控繁殖活動機理的理想對象。研究光周期調控特種動物繁殖狀態的信號通路具有理論和現實雙重意義：理論上，可以進一步揭示光周期調控動物繁殖狀態的分子本質；實踐上，有助于打破特種動物繁殖的季節性限制，縮短特種動物的繁殖周期，提高特種動物的繁殖效率，推動特產行業的進一步發展。這樣做的目的是為了確保動物在最佳的季節分娩。近年來，圍繞光周期調控季節性繁殖的信號通路，國內外開展了大量的研究工作。本文總結了近年光周期調控動物繁殖的信號通路研究進展，嘗試梳理光周期調控動物繁殖活動的主線。一方面，這有利于揭示光周期調控繁殖活動的本質；另一方面，也有助于打破動物繁殖的季節性限制，進一步提高動物的繁殖效率。