誤診為糖尿病周圍神經病變的Castleman 病一例

吳曉鴻，白雪鳳，莊勇，陳曉毓，林夏鴻

福建醫科大學附屬第二醫院內分泌科，福建泉州 362000

糖尿病周圍神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，主要依據癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）和5項神經病變檢查（踝反射、針刺痛覺、128 Hz 音叉震動覺、10 g 尼龍絲壓力覺、溫度覺）進行臨床診斷，屬于排他性診斷，診斷不明確時，可行周圍神經傳導速度檢測協助明確[1]。 在糖尿病人群中可能發生非糖尿病病因導致的周圍神經病變，這一部分患者通常是可以治療的，常見的病因包括慢性炎癥性脫髓鞘性多發神經病、B12缺乏癥、甲狀腺功能減退癥和尿毒癥等[2]。 非糖尿病周圍神經病變中常見的病因較容易察覺，少見病不容易被識別，易誤診為糖尿病周圍神經病變。現將該院于2016年3 月14 日收治的1 例疑似糖尿病周圍神經病變最后確診為Castleman 病的病例報道如下，以加深對糖尿病周圍神經病變的認識。

1 病例報告

患者，女，52 歲，因“血糖高2 年，下肢麻木1 周”于2016 年3 月14 日收入該科。 患者外院診斷“2 型糖尿病”2 年，入院前1 周始出現雙下肢小腿以下麻木感、蟻行感、刺痛感，無肢體無力，行走正常。 既往有結腸息肉切除史、急性胰腺炎史，否認嗜酒史，否認家族遺傳性神經病史。 入院查體：雙腋窩各可觸及1 個淋巴結，直徑約0.5～0.8 cm，質地軟，無壓痛，活動度好，甲狀腺未觸及腫大，心、肺、腹查體未見異常，雙足背動脈搏動正常，雙側跟腱反射（++），10 g 尼龍絲壓力覺（右7/10,左6/10），雙足針刺痛覺（++++），雙足128 Hz 音叉震動覺、溫度覺正常，四肢肌力、肌張力正常。 入院輔助檢查：血生化：總蛋白75.9 g/L，白蛋白34.8 g/L，球蛋白41.1 g/L，白球比例0.85，余正常；腫瘤標志物：CA125 50.91 U/mL，CEA、Ca153、Ca199、Ca724、Cyfra21-1、NSE、AFP 均正常。血常規、尿常規、糞便常規、糞OB、FT3、FT4、TSH、血清VitB12濃度均正常。 神經傳導速度測定示脛神經、腓總神經、腓腸神經傳導速度減慢，腓總神經波幅減低。 依據中國2型糖尿病防治指南（2017 版）關于糖尿病周圍神經病變的診斷標準，該患者初步診斷2 型糖尿病并周圍神經病變，予調節血糖、抗氧化、營養神經等處理。 治療2 周后，患者雙下肢無力漸加重，行走不穩，二便正常，查體見跟腱反射（+），雙下肢肌力遠端2+級，近端4+級，閉目難立征（+/-）。 進一步完善其他輔助檢查，乳腺彩超示雙乳腺小葉增生，雙腋窩多發腫大淋巴結，界清，左側大小約2.0 cm×1.3 cm，右側大小約1.1 cm×0.7 cm，部分淋巴門消失；胸部CT 示右側腋窩及縱膈內多發腫大淋巴結。 轉診外院，腦脊液檢查：無色，清，糖3.9 mmol/L，氯122 mmol/L，紅細胞1×106/L，白細胞2×106/L，潘氏實驗（+），蛋白1 608 mg/L；血生化：總蛋白87 g/L、白蛋白38 g/L、球蛋白49 g/L，白球比例0.78，其余正常；血清蛋白免疫固定電泳、尿蛋白免疫固定電泳、自身免疫性疾病抗體均正常。 復查肌電圖示多發周圍神經損害，運動神經髓鞘損害為主。 診斷為吉蘭-巴雷綜合征，予丙種球蛋白、甲基強的龍等免疫治療，雙下肢無力進行性加重并累及上肢。 復查淋巴結彩超示左側腋下部分淋巴結形態異常，右側腋下、雙側頸部、雙側腹股溝區淋巴結形態規則。PET-CT 示左腋淋巴結代謝明顯增加，其余淋巴結輕度增高；骨穿正常。 遂進行左腋窩淋巴結活檢，病理示巨型淋巴細胞增生癥，免疫組化示IgG(+)，IgG4(-)，CD2（+），CD3（散在+），CD20（+），CD79a（+），CD68（+），MUM-1（-），CyclinD1（-），Ki67 指數約20%。最終確診為Castleman 病（漿細胞型），以沙利度胺、環磷酰胺、地塞米松等治療后，患者肢體麻木、針刺痛感緩解，四肢肌力恢復至5 級，其余神經系統查體均正常。

2 討論

糖尿病周圍神經病變的患病率高，危害嚴重，其臨床癥狀主要表現為刺痛感、燒灼感、麻木感，約20%糖尿病患者出現神經病理性疼痛[3]，19%～34%糖尿病患者并發足部潰瘍[4]，最終超過20%糖尿病患者需要截肢[5]，是導致患者生活質量下降和預期壽命變短的主要原因。 多倫多糖尿病神經病變專家小組關于糖尿病周圍神經病變的定義指出[6]：“糖尿病周圍神經病變是一種對稱性、長度依賴性的累及感覺和運動的多發性神經病變，是暴露于慢性高血糖和心血管危險因素引起代謝和微血管病變所導致的，神經傳導速度檢查是第一個客觀定量的指標”。2017 年ADA 關于糖尿病周圍神經病變的聲明[1]指出：“糖尿病周圍神經病變是在排除其他原因后，糖尿病患者出現神經功能障礙的癥狀和（或）體征”。

糖尿病周圍神經病變發病機制復雜，受累神經不同，臨床表現不同。病變類型包括遠端對稱性多發性神經病變、自主神經病變、單神經病變、腰骶多神經根病和近端運動性肌萎縮等。病變最先累及小神經纖維，從足部神經逐漸進展至近端神經，典型的表現包括雙下肢遠端對稱性針刺感、燒灼感、蟻爬感，甚至嚴重的神經病理性疼痛，當病變累及大神經纖維，患者出現麻木感和感覺減退，失去足部保護覺。 糖尿病周圍神經病變以感覺神經受累為主，病程中可能出現運動神經受累的表現，但嚴重的運動障礙在早期并不常見[6]。 臨床表現的多樣化給診斷和鑒別診斷帶來了困難，甚至有學者[7]發現在糖耐量減退期就已經出現了周圍神經病變，詳細的病史詢問和查體尤其重要，對于周圍神經病變病程進展迅速，病變為非對稱性，運動神經病變大于感覺神經病變的患者，注意鑒別非糖尿病周圍神經病變[5]。 鑒別診斷時需詢問患者家族史、用藥史，完善相關輔助檢查，包括血常規、生化全套、甲狀腺功能、維生素B12、葉酸和血清免疫球蛋白檢查等，以排除神經毒性藥物、酗酒、維生素B12缺乏、慢性炎性脫髓鞘神經病、腎臟疾病、單克隆免疫病、淋巴增殖性疾病、血管炎、感染、遺傳性神經病和副腫瘤綜合征等引起的周圍神經病變。

該例患者在就診初期，根據其2 型糖尿病病程2 年，出現雙下肢小腿以下麻木感、蟻行感、刺痛感，10 g 尼龍絲壓力覺（右7/10,左6/10），雙足針刺痛覺（++++），神經傳導速度測定提示多發性周圍神經病變， 感覺和運動神經髓鞘均有受損，符合糖尿病遠端對稱性多發性周圍神經病變，予控制血糖、營養神經、抗氧化、改善微循環處理，隨后病變快速進展，出現了不符合糖尿病周圍神經病變的的臨床表現，運動神經病變加重明顯，四肢肌力明顯減退。 轉診外院后以淋巴結腫大為線索，進行了一系列相關檢查尋找病因， 最終確診為Castleman病。 經沙利度胺、環磷酰胺、地塞米松治療，雙下肢肌力恢復正常，麻木感、針刺感緩解。

Castleman 病是19 世紀50 年代Benjamin Castleman首次報道的一種罕見的非腫瘤性淋巴增殖性疾病，病因至今未明，臨床表現以深部或淺表淋巴結腫大為特征，確診需完整的淋巴結組織病理學檢查，病理類型分為3種（透明血管型、漿細胞型和混合型），根據受累淋巴結范圍分為單中心型和多中心型[8]，多中心型常合并多種軀體癥狀，27%的Castleman 病患者合并周圍神經病變[9]。Castleman 病和POEMS 綜合征存在著共性和重疊，可獨立于POEMS 綜合征存在，也可作為POEMS 綜合征的一個組分出現。 POEMS 綜合征是漿細胞病引起副腫瘤綜合征，包括多發周圍神經病變、器官腫大、內分泌疾病、單克隆免疫球蛋白病和皮膚變化，多發周圍神經病變是POEMS 診斷的必備條件之一，Castleman 病是診斷的主要條件之一[10]。單純的Castlman 病其周圍神經病變程度較輕，和糖尿病周圍神經病變類似，是一種長度依賴性的感覺神經障礙，由于癥狀和體征較輕，容易被忽視，其臨床癥狀表現為感覺異常、無力，一般不出現神經病理性疼痛和嚴重的運動神經障礙，查體符合下肢長度依賴性感覺障礙，神經電生理檢查也支持脫髓鞘病變。 伴有POEMS 綜合征的Castleman 病其周圍神經病變程度較單純的Castleman 病明顯，除了感覺異常、麻木、乏力，一部分患者出現疼痛，不僅有嚴重的感覺神經障礙，而且常有嚴重的運動神經障礙，神經電生理檢查表現為更嚴重的原發性脫髓鞘病變和繼發性軸突的損傷[11]。該病例以周圍神經病變、多發淋巴結腫大為主要臨床表現，由于無漿細胞單克隆增多及不具備診斷POMES 的其他條件，因此不考慮合并POMES 綜合征，但該病例隨著病程的進展，表現出明顯的運動神經受累的表現，在單純的Castleman 病中是少見的。 此后門診隨訪4 年時間，患者雙下肢仍有輕微麻木感，四肢肌力正常，全身多發淋巴結腫大較2016 年有所減少。

該患者一波三折的診治過程提示，糖尿病周圍神經病變屬于排他性診斷，神經病變起病急，進展迅速，表現為非對稱性，運動神經病變大于感覺性神經病變，非糖尿病病因可能性大。評估患者的全身情況，包括詳細詢問家族史、用藥史，進行維生素B12、葉酸、甲狀腺功能、血常規、血清免疫球蛋白電泳等檢查對明確診斷非常重要的。