阿爾茨海默病的治療進(jìn)展

毛延平 于恩彥

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常見的癡呆，是一種以智能損害為主要表現(xiàn)的獲得性、持續(xù)性進(jìn)展智能減退綜合征［1］。根據(jù)中國(guó)AD 經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國(guó)AD 患者的平均每年花費(fèi)為19133 美元左右，估算2015 年AD 的總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為1677 億美元［2］。世界衛(wèi)生組織已將AD 的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)壓力視為公共衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)。研究認(rèn)為AD發(fā)病機(jī)制多元化，其中包括淀粉樣蛋白假說(shuō)、Tau 蛋白假說(shuō)、神經(jīng)炎癥假說(shuō)和腸道菌群假說(shuō)［3］，目前尚缺乏能有效治愈AD 的手段，因此預(yù)防和早期干預(yù)就顯得更加重要。本文對(duì)AD 的預(yù)防與治療進(jìn)行綜述，以期為臨床工作提供參考。

1 AD病理機(jī)制

淀粉樣蛋白假說(shuō)是目前AD 發(fā)病機(jī)制的主流學(xué)說(shuō)，該假說(shuō)認(rèn)為淀粉樣蛋白（Amyloid-beta，Aβ）為AD 發(fā)病過程中關(guān)鍵性的因素。淀粉樣蛋白前體由α-切割酶和γ-切割酶切割后清除，Aβ 是由淀粉樣蛋白前體通過β-切割酶和γ-切割酶作用形成的片段［4］，由于異常切割后腦內(nèi)對(duì)Aβ 的產(chǎn)生和清除的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，導(dǎo)致Aβ 逐漸沉積在神經(jīng)細(xì)胞外部聚集形成老年斑（Senile plaque，SP），這和AD 患者尸檢結(jié)果一致［5］。其神經(jīng)毒性可能與破壞神經(jīng)元突觸部位細(xì)胞膜滲透性相關(guān)［6］，Aβ 破壞海馬區(qū)神經(jīng)元可能是直接導(dǎo)致認(rèn)知功能衰退的原因［7］。

Tau 蛋白是一種在神經(jīng)元中高度表達(dá)的微管相關(guān)蛋白的組成成分之一，微管相關(guān)蛋白和微管蛋白組成的微管是細(xì)胞骨架和細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)闹匾M成成分。在正常狀態(tài)下，Tau 蛋白通過調(diào)節(jié)微管蛋白運(yùn)輸和聚集來(lái)維持神經(jīng)元突觸可塑性的作用［8］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受衰老、外傷、炎癥等因素影響下，Tau 蛋白過度磷酸化，形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs），其本身具有神經(jīng)毒性，阻滯突觸之間的聯(lián)系，最終導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。

炎癥是機(jī)體對(duì)刺激和損傷的反應(yīng)，是消除刺激源和修復(fù)損傷的過程。在大量臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用非甾體抗炎藥可以保護(hù)部分AD 患者的認(rèn)知功能，延緩AD 發(fā)展［9］，提示在臨床上，AD 的發(fā)生和發(fā)展可能和神經(jīng)性炎癥有關(guān)，但是具體機(jī)制尚未明確。在AD 腦內(nèi)存在大量激活活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，并且產(chǎn)生大量炎癥因子，例如白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α［10］，特別值得注意的是膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥因子升高的區(qū)域與老年斑的分布密切相關(guān)［11］。其中腦內(nèi)創(chuàng)傷、氧自由基、感染、Aβ 沉積和Tau 蛋白磷酸化聚集［12］，均可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞活化，從而釋放炎癥因子，使Aβ 沉積增強(qiáng)，并且擴(kuò)散到相鄰神經(jīng)元［13］，將會(huì)損傷神經(jīng)元功能，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡。

衰老是AD 的重要發(fā)病因素［14］，衰老會(huì)導(dǎo)致腸道微生物種類和數(shù)量產(chǎn)生明顯減少［15］。在缺乏腸道菌群的無(wú)菌小鼠中發(fā)現(xiàn)多種認(rèn)知缺陷，其中包括空間和工作記憶受損［16］。腸道菌群主要通過免疫、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)、內(nèi)分泌四大系統(tǒng)對(duì)大腦功能產(chǎn)生影響［17］。AD 患者中發(fā)現(xiàn)腸道微生物群多樣性減少，其中最有特征性的變化是雙歧桿菌的數(shù)目減少［18］，并且腸道菌群多樣性的減少可以加速AD 病理學(xué)標(biāo)志物Aβ和NFTs 生成［19］，補(bǔ)充益生菌可改善AD 動(dòng)物模型中受損的認(rèn)知能力并恢復(fù)部分突觸可塑性［20］，增加肌肉能力和改善學(xué)習(xí)和記憶能力［21］，因此恢復(fù)腸道微生物生物多樣性可能會(huì)對(duì)AD 治療產(chǎn)生有益的影響。將AD 小鼠的糞便移植到健康小鼠中后，移植后的小鼠出現(xiàn)淀粉樣斑塊，NFTs 和神經(jīng)性炎癥以及記憶缺陷［22］，通過移植健康小鼠的糞便可以改善小鼠的認(rèn)知功能［23］，因此從腸道菌群水平上驗(yàn)證了AD的發(fā)病機(jī)制。

2 AD的治療

目前有兩類藥物被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療AD，其中包括三種膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏）和一種非競(jìng)爭(zhēng)性的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑（鹽酸美金剛）［24］。三種ChEI 對(duì)輕中度AD 均有療效，治療6 個(gè)月后簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表評(píng)分平均提高1.37 分［25］，美金剛對(duì)輕度AD 的治療效果不明顯，但對(duì)中重度AD 有保持認(rèn)識(shí)功能的積極作用［26］。目前仍有20 種藥物在不同階段的AD 患者中完成了大規(guī)模III 期臨床隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，大部分藥物均未能顯示出減緩認(rèn)知衰退或改善認(rèn)知功能的作用，或是出現(xiàn)較重的不良反應(yīng)而終止臨床試驗(yàn)。甘露特鈉膠囊于2019 年在中國(guó)批準(zhǔn)上市，主要針對(duì)輕中度AD 患者，改善其認(rèn)知功能。甘露特鈉膠囊是一種從海洋褐藻中提取的酸性線性低聚糖的口服混合物［27］，在第三階段臨床試驗(yàn)中改善了AD 患者的認(rèn)知功能，其可能通過減輕腸道菌群的失調(diào)和神經(jīng)性炎癥而發(fā)揮作用，但是具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

目前除藥物治療之外，越來(lái)越多的非藥物干預(yù)用于改善或延緩AD 的認(rèn)知功能衰退，包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）、認(rèn)知干預(yù)、飲食等，主要適用于早期AD 患者。非藥物干預(yù)無(wú)明顯的副作用和更高的成本，因此是輕度AD 干預(yù)的一個(gè)可行選擇。rTMS是一種調(diào)節(jié)和平衡神經(jīng)細(xì)胞活性的非侵入性手段，可以通過刺激大腦局部皮質(zhì)代償功能下降區(qū)域［28］，使用rTMS 刺激雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮層可以提高正常人命名能力、句子理解能力等［29］，rTMS 治療后3 個(gè)月內(nèi)可以持續(xù)改善認(rèn)知功能［30］。認(rèn)知訓(xùn)練是通過特定記憶、執(zhí)行功能、加工速度等方面的標(biāo)準(zhǔn)化任務(wù)來(lái)改善和維持特定人群的認(rèn)知水平的指導(dǎo)性練習(xí)。多重認(rèn)知干預(yù)增加了社會(huì)活動(dòng)，幫助AD 患者改善了認(rèn)知功能，減少精神行為癥狀。生酮飲食是一種高脂肪低碳水化合物的飲食方式，最初生酮飲食用于治療癲癇，隨后發(fā)現(xiàn)生酮飲食具有神經(jīng)保護(hù)功能［31］，且可改善認(rèn)知功能的作用［32］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)生酮飲食可以降低腦內(nèi)總淀粉樣蛋白水平和淀粉樣蛋白的沉積［33］，減少海馬區(qū)高磷酸化Tau 蛋白的水平［34］。

3 危險(xiǎn)因素預(yù)防

目前針對(duì)AD 的治療均為減輕癥狀為主，延緩疾病進(jìn)展。大量對(duì)AD 危險(xiǎn)因素研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)AD 病例可能由一些可改變的危險(xiǎn)因素導(dǎo)致，其中包括睡眠、肥胖、運(yùn)動(dòng)等可控因素，控制這部分危險(xiǎn)因素是降低AD 患病率最有效的方法。睡眠障礙可以導(dǎo)致注意力和記憶力受損，可能影響AD 的進(jìn)展。在一項(xiàng)對(duì)呼吸睡眠障礙的老年人研究中發(fā)現(xiàn)，患認(rèn)知功能障礙和全因癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高［35］，睡眠障礙患者腦脊液的Aβ-42 升高，增加AD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。肥胖會(huì)增加癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)，最大矢狀腹直徑的人比最小直徑的患癡呆風(fēng)險(xiǎn)幾率增加接近3 倍［36］，并且肥胖者的海馬體積較正常體型的人減少［37］。其原因可能是肥胖導(dǎo)致全身慢性炎癥增加AD 的風(fēng)險(xiǎn)［38］。運(yùn)動(dòng)是一個(gè)AD 的保護(hù)因素，可以減輕AD 患者精神行為癥狀和軀體不適癥狀［39］，并且對(duì)非AD 患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生保護(hù)作用［40］。

4 小結(jié)

AD 作為一種神經(jīng)退行性病變，隨著時(shí)間的發(fā)展病情逐漸加重，目前的治療手段可能僅是減緩AD 的進(jìn)展，無(wú)法阻止AD 的潛在發(fā)展和逆轉(zhuǎn)已損失的神經(jīng)功能。隨著AD 發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，可能有效治療方法會(huì)更多。有效干預(yù)危險(xiǎn)因素可能是目前預(yù)防 AD 的一個(gè)重要手段。