外陰癌術后調強適形放療15 例臨床觀察

蔣美萍，李康明，吳星嬈

（云南省腫瘤醫院，昆明醫科大學第三附屬醫院放射治療中心，云南昆明 650118）

外陰癌多發于絕經后女性，發病率約占女性生殖道惡性腫瘤的3%～5%[1]，90%的原發外陰癌為鱗狀細胞癌。治療上，早期腫瘤以手術為主，局部晚期腫瘤行手術結合放療，轉移病例行姑息、對癥及支持治療。對于術后病理具有高危因素患者，術后放療可以明顯降低術后復發的風險，顯著提高患者的生存率。對于術后放療患者，多采用二維放療技術，常規二維技術常使用雙側腹股溝和（或）外陰局部單前野、盆腔前后對穿野照射，因靶區所處的深度平面不同，存在靶區劑量分布不均勻，射野銜接處劑量超量或欠量，以及射野內危及器官受照射劑量高等問題，導致了治療后復發及放療相關的嚴重副反應。隨著影像學及電子計算機技術發展，調強適行放療應用廣泛。調強適形放療技術（intensity modulated radiotherapy，IMRT）對放療靶區高度適行，在提高腫瘤劑量的同時最大限度地較少正常組織受量。近年來有關外陰癌術后調強放療的報道不多，相關報道提示調強放療可提高治療療效，降低正常組織受照射劑量，從而提高了患者的耐受性。2014 年11 月至2016 年5 月，云南省腫瘤醫院放療中心采用適形調強放射治療技術治療15 例外陰癌術后需行放療患者，取得了較好的療效，現將治療結果分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

可手術外陰癌15 例；年齡38～73 歲，中位年齡57 歲。鱗癌14 例，惡性腫瘤（病理未分型）1 例。按照FIGO（2009 年）分期標準[2]：ⅢA 期5 例，其中1 例術后放療前發現腹股溝及盆腔淋巴結轉移；ⅢB 期10 例，其中3 例合并盆腔淋巴結轉移；15 例患者均外陰局部切緣陰性并腫瘤距切緣距離大于8 mm。所有患者均經有術后病理診斷。

所有患者放療計劃評估均滿足靶區及危及器官要求：靶區劑量包括至少95%靶區體積，小腸平均V30、V40 分別為：36.7%、20.6%；膀胱平均V50 為6%；直腸：平均V50 為1%，平均最大劑量為4 886 cGy，平均劑量為3 453 cGy。所有患者均完成治療并定期隨訪，其中1 例術后合并腹股溝及盆腔淋巴結轉移患者，行淋巴結局部同步加量，因放療中局部皮膚破潰疼痛，中斷放療3 周后繼續返院完成治療，其余14 例患者均無中斷完成放療。患者放療時間為36～45 d，平均為39 d，隨訪時間4～54 個月，中位隨訪時間36 個月。

1.2 治療方法

15 例患者均先行“根治性外陰+雙側腹股溝淋巴結切除術”，術后依據病理結果行術后放療，對于術后發現腹股溝及盆腔淋巴結的患者，給予淋巴結局部同步加量放療。術后放療開始時間均在手術后3 個月以內，所有患者均行術后同步放化療治療，同步化療采用單藥順鉑30 mg/(m2·周)，放療期間進行，共5～6 周。放療技術采用調強適形放療，患者仰臥位，熱塑體模固定，增強CT 掃描上、中、下腹及盆腔，層厚5 mm。靶區勾畫原則：GTVnd 為體檢或影像學檢查提示的轉移淋巴結，PGTVnd 為GTVnd 外擴6 mm；CTV 包括：雙側腹股溝、髂外、髂內淋巴結引流區和（或）外陰部位。PTV 為CTV 外擴6 mm，且外邊界均縮至皮下5 mm。處方劑量：PGTVnd 59.8～62.4 Gy/26f，2.3～2.4 Gy/f；PTV 46.8～49.4 Gy/26f，1.8～1.9 Gy/f。危及器官劑量限量：小腸V30＜40%或V40＜30%，直腸V50＜5%，膀胱V50＜30%。

1.3 評價方法

觀察的主要指標包括治療的療效及毒副反應。治療的療效采用總生存時間、3 a 的生存率進行預后評價，療效評價包括外陰局部、雙側腹股溝及盆腔淋巴結引流區。生存時間為入院時間到末次隨訪時間或死亡時間，失訪者以末次隨訪時間計算。治療毒副反應的主要指標有3 項：（1）治療期間的主要急性毒性反應：骨髓抑制、胃腸道反應；（2）治療的遠期毒副反應：放射性腸炎、放射性膀胱炎；（3）雙側腹股溝區放療后皮膚纖維化以及雙下肢水腫。放療毒性按照RTOG/EORTC 標準評價[3]。

2 結果

2.1 療效評價

至最后隨診日期，患者中位生存時間為40 個月，3a 局部控制率及生存率均為80%；隨訪中1例患者治療結束后4 個月死亡，死因不詳；2 例術后合并盆腔及腹股溝淋巴結轉移患者，放化療后3個月復查，B 超及CT 檢查均提示淋巴結未控，給予“TP”方案化療1 周期后出院，后腫塊局部破潰，放化療結束后分別在6、10 個月因病情進展死亡。余12 例患者至發文時均無腫瘤復發轉移存活。

2.2 毒副反應

放化療期間的急性不良反應，主要是骨髓抑制和胃腸道反應：Ⅲ度骨髓抑制發生率20%（3/15），無Ⅳ度骨髓抑制發生。Ⅱ度腸道反應的發生率為40%（6/15），無Ⅲ及Ⅳ度胃腸道反應發生。上述急性反應發生后經補液、對癥治療后均好轉并繼續按計劃治療。放療中僅1 例出現Ⅰ度膀胱反應，無Ⅱ級及以上膀胱反應發生，Ⅰ度膀胱反應患者未給特殊處理，治療結束后好轉。1 例合并淋巴結局部加量的患者放療中局部皮膚破潰疼痛，放療皮膚反應Ⅲ度，中斷放療3 周皮膚反應好轉。

晚期不良反應：主要是術后及放療后雙側腹股溝區皮膚、皮下組織的反應，表現為皮膚的色素沉著及皮下組織輕、中度纖維化改變，呈Ⅰ、Ⅱ級反應，無Ⅲ級及以上反應發生：無1 例患者出現放射性直腸炎及膀胱炎。1 例患者出現雙側下肢的輕度腫脹。無患者發生腸瘺及腸梗阻。

3 討論

外陰癌是女性生殖道少見的惡性腫瘤，治療上，早期患者以手術治療為主，而中晚期則以手術聯合放化療、靶向治療等綜合治療及個體化治療[2，4]。普遍認為，對外陰癌術后存在病理高危因素者，包括：手術側切緣或基底未凈、腫瘤距切緣近（＜8 mmm）、腹股溝淋巴結轉移或腫瘤浸透淋巴結包膜等，術后輔助放療能顯著降低復發率，提高生存率[5-6]。相關研究顯示，切緣以及淋巴結狀態是外陰癌重要的獨立預后因素。Faul 等[7]發現術后切緣陽性或無瘤邊帶＜8 mm 者，輔助放療復發率明顯低于不放療組，復發的風險由58% 降至16%。Viswanathan 等[8]研究得到外陰癌術后無瘤邊帶≤5 mm 者具有高的復發風險。腹股溝淋巴結有無轉移對患者生存率有明顯影響，相關文獻報道合并淋巴結轉移患者的5 年生存率由70%～93%下降至25%～41%[9-10]。FIGO 2009 年版分期系統對外陰癌腹股溝淋巴結的轉移更加細化，以指導個體化治療。目前觀點認為，對于患者出現腹股溝陽性淋巴結2個以上微轉移（≤5 mm）、1 個大體轉移（＞5 mm）或淋巴結包膜外侵均應接受術后輔助放療。Ⅰ類證據已經顯示，對于術后合并2 及以上腹股溝淋巴結轉移患者，放療可顯著提高患者的生存率。放療靶區包括腹股溝及盆腔淋巴結引流區。常規二維放療的設野為雙側腹股溝區與外陰局部為單野電子線照射或X 線混合電子線照射，盆腔淋巴結引流區另設前后對穿野X線照射（野中間加3 cm 擋鉛保護直腸）。該技術的缺陷包括：（1）外陰局部及雙側腹股溝野單野照射，兩靶區不在同一平面，存在靶區內實際劑量不足的問題；（2）盆腔常規前后對穿野照射，照射野內小腸、直腸、膀胱及骨髓受照射劑量高，與處方劑量相同甚至高于處方劑量，導致放療相關的毒副反應加重；（3）盆腔野與外陰局部、雙側腹股溝野兩野銜接處存在劑量不足或超量的問題，常導致腫瘤復發或局部的嚴重不良反應。

調強適形放療是目前放射治療發展的主流方向，其精確的靶區定位和照射，靶區內劑量分布均勻，在增加腫瘤區劑量的同時明顯降低周圍危及器官的受量，從而提高腫瘤的局部控制率，降低正常組織放療并發癥的發生率[11-12]。目前有關調強適行放療在外陰癌放療中的報道較少。Beriwal 等[13]采用IMRT 技術對外陰癌患者進行術后輔助放療，治療中位劑量50.4 Gy，治療中發現皮膚、直腸、膀胱等危及器官的劑量明顯下降，患者的耐受性良好，2 a 存活率達100%。2015 年Khosla 等[14]對8 例術后外陰癌患者行放療，對所有患者的3D-CRT 及IMRT 計劃進行比較，得出結論：與3D-CRT 對比，IMRT 在靶區覆蓋率、均勻性及靶區適形度較前者更好，同時降低了靶區周圍鄰近危及器官受照射射劑量，研究結果認為IMRT 在保持TCP 的同時減少了NTCP。2017 年美國Yuan James Rao 等[15]對2005 年至2015 年接受調強適行放療的39 例外陰鱗癌患者進行回顧性分析，其中21 例接受術后調強適行放療，結果顯示3 a 的局部控制率及總生存率分別為89% 和67%，無3、4 級的急性血液毒性、胃腸道及泌尿生殖道毒性，無慢性的3、4 級的胃腸道及泌尿生殖道毒性。提示術后調強適行放療可以有更高局部控制率，降低放療相關毒副反應。以上資料進一步證實了調強適行放療方法在外陰癌放療中的應用前景。2012 年國內鐘薇等對局部晚期外陰癌患者16 例術前施行調強適形放療[16]，除了可獲得縮小腫瘤，提高切凈率，減少盆腔臟器的切除，提高患者生活質量外，還可縮短術前待床時間，減少放療不良反應，從而獲得滿意的近期療效。目前國內未見調強適行放療在外陰癌術后放療中應用的相關報道，云南省腫瘤醫院放療中心對15 例術后病理有高危因素患者行調強適行放療，并進行治療后的隨訪，觀察患者的總生存時間、生存率及放療相關毒副反應。患者中位總生存時間為40 個月，3 a 的總生存率為80%；Ⅲ度骨髓抑制發生率20% (3/15)；Ⅱ度腸道反應的發生率為40%（6/15），無Ⅲ及Ⅳ度胃腸道反應發生。患者出現Ⅲ度骨髓抑制主要考慮同步化療對骨髓造血功能的影響，國內方羿等2017 年報道[17]對68 例局部晚期宮頸癌采用放化療治療骨髓抑制發生率為：20.59%，與我院研究結果（20%）相近。隨訪中存活患者無雙側腹股溝區及外陰嚴重萎縮及皮下纖維化、下肢嚴重淋巴水腫、尿道、陰道狹窄、直腸潰瘍等晚期放療并發癥發生。

調強適形放療技術由于對放療靶區高度適行及可對對射野內各點劑量調節，在外陰癌術后患者放療中，對術后需要預防性照射的靶區一體照射，不存在二維治療時不同靶區銜接處間劑量欠缺或超量，且靶區內劑量分布均勻，正常組織受照射劑量低。本研究結果提示對于存在術后高危因素的外陰癌患者，調強放射治療解決了二維治療技術中存在的問題，可以取得很好的療效，且治療的毒副反應輕。因本研究病例數少，且前期一些相關研究已顯示常規二維放療靶區劑量分布不理想，周圍正常組織受照射劑量高，治療期間及治療后放療相關毒副反應重，對治療效果有影響，故本次研究未與常規二維放療做隨機對照研究。對于調強放射治療在外陰癌術后放療中的長期療效及優勢，尚還需要進一步隨訪研究和循證醫學評價。