經典三叉神經痛患者三叉神經根部結構異常與腦內局部活動改變的相關性研究

劉天水，劉萌，周純，吳開富，譚永明，何來昌

經典三叉神經痛(classical trigeminal neuralgia，CTN)是中老年人群中最常見的顱神經病變，表現為分布于三叉神經支配區突發的劇烈電擊樣短暫疼痛。對于CTN的致病因素和發病機制存在不同的學說和觀點，分為外周和中樞兩種機制。其中廣泛認可的病因是微血管壓迫，長期的血管壓迫導致三叉神經缺血、脫髓鞘等病理變化[1]。但是不同于其他神經病理性疼痛，CTN沒有明顯的感覺缺失、運動障礙以及存在疼痛間歇期[2-3]，僅僅用三叉神經局部損傷難以詮釋這種癥狀與體征。有學者提出了中樞致病機制，CTN患者大腦中樞網絡對彌漫性傷害抑制性控制下降，提示內源性疼痛調節功能受損可能是CTN感覺性癲癇發生的重要因素。其中感覺性癲癇發作時多為麻木感、蟻行感，不具備癲癇特有的精神神志表現。

近幾年功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)越來越多地用于腦結構和功能的研究，因其對活體可無創、重復檢測，且其時間分辨率、空間分辨率高等優點，并可從微觀結構、功能及代謝的層面對神經、精神等腦疾病作出詮釋，使得這些疾病的發生機理更加明確，其中低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)在帕金森、抑郁癥、慢性疼痛等引起中樞神經改變的神經精神疾病中廣泛應用[4-5]。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前唯一能在活體組織顯示神經纖維束的走行、方向、排列、緊密度、髓鞘化等信息的無創性檢查方法。許多學者發現[6-7]各向異性分數(fractional anisotropy，FA)值和ADC值變化提示CTN存在三叉神經本身結構損傷，同時發現CTN也存在腦白質纖維結構改變[8-9]。

許多學者對三叉神經根部以及中樞都進行了大量的基于DTI和ALFF的研究，為三叉神經痛的外周和中樞機制提供證據，但是對于三叉神經根部結構異常與中樞活動性改變之間的關聯少有研究。本研究基于靜息態fMRI數據，利用DTI分析方法探究三叉神經痛患者存在的異常腦區活動。通過FA參數、腦區ALFF值與視覺模擬評分(visual analogue score，VAS)的相關性分析，試圖尋找三叉神經根部結構異常與異常腦區活動之間的關聯。

1 材料與方法

1.1 一般材料

研究對象均來自我院神經外科CTN患者25例。CTN患者組入組標準：經神經外科醫生診斷符合CTN臨床診斷標準(入選患者符合國際頭痛協會確定的經典三叉神經痛的診斷標準[10])。排除標準：①年齡大于65歲或小于18歲；②顱內占位、精神類疾病，或腦外傷、顱腦手術病史；③患有糖尿病、高血壓、腎衰、結締組織疾病等；④帶狀皰疹、下腰疼等疼痛疾病。健康對照組20名：性別、年齡、教育年限與試驗組相匹配，入組標準：①無CTN癥狀；②無嚴重的器質性及精神疾病；③無藥物依賴史；④無MRI掃描禁忌；⑤右利手。所有受試者均進行VAS評分，VAS包括一條10 cm長的線，其中左側0 cm“沒有疼痛”，右側10 cm“可能最痛”。受試者通過在這條線上打勾來評價他們現在的疼痛。另外，所有受試者完成以下量表問卷：貝克抑郁量表(Beck Depression Inventory，BDI-Ⅱ)、漢密爾頓抑郁及焦慮量表(Hamilton Depression/Anxiety Scale，HAMD/A)。本研究是回顧性分析，經過南昌大學第一附屬醫院倫理委員會批準，所有受試者均簽署了知情同意書。

1.2 數據掃描與處理

1.2.1 數據掃描

所有受試者均接受3.0 T Trio Tim (Siemens，Erlangen，Germany)磁共振系統掃描，梯度場強為40 mT/m。梯度切換率為150 mT/(m·ms)，16通道頭顱線圈。數據掃描過程中，囑受試者呈仰臥位平躺，用海綿軟墊固定頭部，以減少頭部運動，并囑受試者保持閉眼，精神放松，避免入睡。受試者均需進行常規磁共振序列掃描，可以排除顱內器質性病變。(1) fMRI數據采用梯度回波-回波平面成像(gradient-recalled echo- echo planar imaging，GRE-EPI)序列采集，TR/TE=2000 ms/30 ms，翻轉角=90°，FOV 20 0 mm×200 mm，矩陣64×64，連續掃描30層，層厚4 mm，層距1.2 mm，掃描時間為8 min 6 s。(2) DTI數據采集：DTI掃描參數：軸位，TR/TE=7200 ms/104 ms，FOV=230 mm×230 mm，矩陣128×128，翻轉角=90°，連續掃描49層，層厚2.5 mm，施加30個非共線擴散梯度(b=0、1000 s/mm2)，NEX=2。

表1 HCs和CTN患者的一般資料(±s)Tab. 1 Characteristics of HCs and CTN patients (±s)

表1 HCs和CTN患者的一般資料(±s)Tab. 1 Characteristics of HCs and CTN patients (±s)

注：HCs：正常對照；CTN：經典三叉神經痛患者組；BMI：身體質量指數；VAS：視覺模擬量表；BDI-II：Beck抑郁量表-II；HAMD/HAMA：漢密爾頓抑郁/焦慮評分。

組別年齡(歲) 體重(kg) 身高(m)BMI (kg/m2) 收縮壓(mmHg) 舒張壓(mmHg) VAS評分(0～100 mm) BDI-IIHAMDHAMA HCs (n=20) 47.6±10.7 60.0±10.8 1.69±8.75 20.81±2.43121.7±13.778.4±8.40.33±0.492.27±0.05 1.87±0.08 1.71±1.71 CTN (n=25) 45.7±10.3 56.2±9.61 1.66±7.88 20.17±2.10122.5±14.980.6±8.957.17±21.162.49±0.09 2.98±0.10 3.49±3.49 P值0.0900.3700.4000.4900.7300.710＜0.0010.0500.6090.003

1.2.2 功能數據處理

(1) fMRI功能數據預處理用MRIcro軟件(http://www.mricro.corn)檢查原始數據以篩除圖像偽影過大或不完整的數據，為排除掃描開始時受試者不適應及磁場不均勻對結果造成的影響，首先剔除前10個時間點的數據，剩余圖像進行下一步處理。數據處理基于MATLAB2013b，應用DPARSF V2.0軟件對fMRI 原始數據進行預處理，包括DICOM 格式轉換、時間校正、頭動校正、空間標準化(EPI模板)，其中頭動校正可獲得受試者的水平頭動與旋轉頭動圖，依據頭動校正曲線，剔除頭動平移大于1 mm和(或)轉動大于1°者的數據。(2) ALFF分析：在上述預處理的基礎上，利用快速傅立葉變換算法將每個體素的平滑信號從時域轉換到頻域，得到頻率譜。(3) DTI數據的后處理分析：所有受試者DTI數據采用Diffusion Toolkit/Track Vis軟件(http://www.trackvis.org/)進行渦流校正、頭動校正等預處理，重建獲得FA圖、軸向擴散系數(axial diffusivity，AD)圖和徑向擴散系數(radial diffusivity，RD)圖。感興趣區放置在三叉神經根部，即入/出腦橋處(rootentry/exitzone，REZ)，測量FA值、平均擴散系數(mean diffusivity，MD)值、AD值及RD值。

1.3 統計學處理

對所有被試者一般情況及臨床數據行χ2檢驗或兩獨立樣本t檢驗。CTN組和HCs組被試者大腦ALFF值、三叉神經REZ處DTI參數(FA、MD、AD、RD值)采用兩獨立樣本t檢驗進行統計(P＜0.05，雙尾)。采用Person統計方法分析CTN組患者大腦ALFF值、三叉神經REZ處DTI參數(FA、MD、AD、RD值)、VAS評分值之間的相關性。

表2 VAS與FA、MD和各腦區以及FA與各腦區相關性分析Tab. 2 VAS and FA, MD and the correlation analysis data of each brain region and FA and each brain region

2 結果

CTN組和HCs組一般情況無顯著差異(性別：χ2=0.376，P＞0.05；年齡：t=0.784，P＞0.05，見表1)。較HCs 組，CTN患者雙側小腦、雙側梭狀回、左側顳下回、左側枕下回、右側枕上回、右側中央前回ALFF值升高(見圖1、圖2)。較HCs組，CTN患者患側三叉神經REZ處FA值減低，MD、RD值升高，AD值正常(圖1)。三叉神經REZ處FA值與VAS評分呈負相關、MD值與VAS評分呈正相關；雙側小腦、雙側梭狀回、左側顳下回、左側枕下回、右側枕上回、右側中央前回ALFF值與評分呈正相關(見表2)。

3 討論

本研究結合fMRI和DTI磁共振成像技術，發現與正常對照相比，CTN患者邊緣系統、疼痛網絡及運動相關腦區有自發活動性的異常和結構的損傷改變，并且CTN患者三叉神經的損傷程度與腦區活動性呈負相關。

三叉神經REZ是一段長約數毫米的神經髓鞘由少突膠質細胞移行為施旺細胞的區域，組織學上比較薄弱，此區域易受搏動性的血管壓迫造成神經的脫髓鞘。另外，CTN周圍致病學說認為，由于三叉神經的脫髓鞘改變，裸露的軸突相互靠近，會在神經纖維之間形成短路，自發的或異位的神經沖動都能通過短路將沖動傳至中樞被識別為痛覺而導致CTN。因此本研究對此處進行了DTI分析。本研究顯示REZ處FA值降低、MD值升高、AD值無明顯變化、RD值升高，與大多數研究結果一致[7，11-13]。DTI的參數在REZ處出現異常，與神經纖維的脫髓鞘、變性、神經炎、水腫、細胞浸潤等病理改變相關[14]。相關研究[12，15]提示FA值可以提供白質纖維束微結構改變的量化指標；AD是觀察平行于軸索方向擴散的參數，可以表示軸索白質纖維束的變化，是評估完整性的指標；RD是表示垂直軸索方向的擴散改變，可反映軸索髓鞘的變化。因此認為CTN患者三叉神經REZ處被血管長期壓迫后，神經的可逆性適應性改變，如脫髓鞘改變等。神經周圍纖維束減少，水分子擴散增強，導致MD值升高。AD值無明顯變化提示三叉神經痛可能不累積軸索；FA、RD值的改變證實了神經的脫髓鞘改變。

但是部分研究未發現血管直接壓迫神經，而且抗抑郁、抗驚厥等藥物對三叉神經痛有療效，這些研究均提示中樞機制也參與CTN的發生與發展。本研究對中樞進行了ALFF分析發現，較HCs組，CTN患者右側及左側小腦、左側及右側梭狀回、左側顳下回、左側枕下回、右側枕上回、右側中央前回ALFF值升高。本研究腦區的改變在部位和ALFF上的改變與大多數研究結果相一致。

梭狀回與分類識別功能有關，通過與多個腦區的連接進行功能整合，Minassian等[16]通過對健康被試者進行刺激，發現電擊痛能激活梭狀回在內的一系列皮層區域，因為三叉神經痛本身類似于電擊痛，所以推測梭狀回靜息態腦活動的改變，可能與電擊精神性想象活動的提取有關。顳葉參與情緒的感知任務，是評估、整合和預測與情緒有明顯關聯的疼痛二次加工區[17]，本研究中左側顳下回活動性增強，可能提示三叉神經痛導致患者的不良情緒。本研究中，患者M1、小腦ALFF值升高。中央后回是軀體感覺區，對疼痛的刺激程度、位置和持續時間進行處理；M1主要功能是調控軀體及頭面部的運動。小腦與皮層及皮層下結構存在廣泛功能連接，參與對疼痛的情緒、認知處理以及對疼痛的行為控制和調節。所以推測這些區域ALFF增高是由于患者因在微小刺激下即可引起疼痛，患者為緩解疼痛而限制頜面部的運動引起。這些結果提示患者邊緣系統、疼痛網絡及運動相關腦區有自發活動性的異常和結構的損傷改變。

為了探究三叉神經根部結構異常與上述活動性改變的腦區之間的相關性，對患者的DTI參數與ALFF參數以及VAS進行了相關性分析，發現FA值與評分、上述腦區的ALFF值呈負相關，MD值與評分呈正相關，上述腦區的ALFF值與評分呈正相關。

頭面部痛覺首先傳遞到位于腦干的三叉神經脊束核和三叉神經腦橋核，再通過三叉神經脊束核及三叉神經腦橋核發出纖維，至對側組成腹側三叉丘系上行，止于對側丘腦腹后內側核；而三叉神經腦橋核發出的纖維，組成背側三叉丘系，靠近中腦中央灰質上行，止于同側丘腦腹后內側核；最終由丘腦腹后內側核發出纖維，經內囊后肢向上投射至島葉、前扣帶回、前額葉、第一軀體感覺區及第二軀體感覺區等與疼痛相關的多個腦區。大量研究結果證實，外周和中樞神經系統存在大量ATP，且通過與受體結合參與了神經性疼痛的發生[18]。三叉神經節屬于外周神經系統，在外周交感神經節中，P2X2、4、6受體的密度相對較高[19]。當組織損傷、感染和炎性刺激時會引起神經系統細胞外ATP濃度增加。作用于P2X受體，激活初級傳入神經元導致疼痛。因此猜測，當三叉神經發生損傷時，三叉神經節內的P2X受體大量表達，同時細胞外ATP濃度升高，ATP沿著感覺神經傳遞至中樞，與相應受體結合，刺激相應腦區發揮生理功能。同時有研究[20]發現三叉神經分支營養不良性改變長期會累積至三叉神經甚至更遠。所以本研究認為三叉神經的脫髓鞘改變，會刺激細胞內P2X受體的表達和大量ATP的釋放，如果引起三叉神經改變的病因未解除，長期不僅會導致中樞神經也發生脫髓鞘性改變，還會使中樞為調節疼痛產生適應性改變。

本研究通過對ALFF和DTI的研究，發現三叉神經痛患者腦功能紊亂區部分與疼痛矩陣重合，另外，CTN患者與慢性痛患者腦功能改變有關聯，還存在情感功能區的改變。為了緩解疼痛，長期對頜面部肌肉運動的限制使得運動相關腦區產生適應性變化。可見三叉神經疼痛是一種復雜的感覺，中樞參與了疼痛位置和強度的辨識、情緒的調節以及運動行為的改變。通過對DTI的研究，發現三叉神經脫髓鞘改變可能使得有髓鞘的A類纖維與無髓鞘的C類纖維之間形成短路，引起異常性疼痛。三叉神經根部結構的改變與中樞活動性變化之間的關聯可能為CTN患者各種病因導致的三叉神經血管系統局部微環境改變而引起遞質釋放的異常和PX2受體的表達，使得疼痛相關腦區自發活動增強，閾值降低引起中樞敏化。另外，微環境的改變使得神經營養因子產生減少或者是使神經營養因子以受體介導的入胞方式受阻，導致三叉神經的營養性支持無法滿足，進而導致三叉神經進行性營養不良，上述改變決定了長期的病理傳入沖動和三叉神經痛中樞機制的形成。

本研究不足之處：本研究為橫向研究，尚難明確這是CTN潛在的中樞發生機制還是外周血管壓迫繼發慢性疼痛所致的中樞改變，有待進一步縱向研究；本研究對于P2X受體并未進行相關研究，僅根據相關研究與現有結果之間的關聯進行分析推測得到結果。另外，上述中提到的細胞分泌的ATP，細胞外的ATP會很快被細胞外ATP酶降解為腺苷，腺苷作用于相應的P1受體來調節外周和中樞疼痛信號的傳遞。ATP通過P2X2和P2X3受體的激活可以使三叉神經去極化，腺苷卻通過作用于自身的受體而抑制電壓門控鈣離子離子通道的開放，這說明腺苷的作用可能與ATP的作用相反[21]。后期可以結合相應的技術探討ATP在中樞與受體的作用機制，在傳導通路中的作用方式，以及發揮腺苷這一抑制作用，有望尋找到三叉神經痛新的治療模式。本研究的志愿者數目不足，可能存在一定誤差。

綜上所述，CTN的中樞機制可能是邊緣系統，疼痛網絡及運動相關腦區有自發活動性的異常和結構的損傷改變。外周機制是由于神經纖維之間的短路引起異常放電。CTN的產生并不是單一因素作用的結果，三叉神經結構改變和中樞機制間是相互關聯的，外周的改變導致三叉神經的營養不良以及遞質和受體的異常表達，大量的遞質又作用于中樞，使中樞敏化。長期的異常刺激使大腦發生適應性改變和三叉神經的脫髓鞘改變。

利益沖突：無。