Von Hippel-Lindau綜合征相關(guān)腎癌的治療(附2例報(bào)告)

劉海濤，官毅，祝恒成，宋華杰

武漢大學(xué)人民醫(yī)院,湖北武漢430060

Von Hippel-Lindau(VHL)基因?yàn)橐职┗?位于常染色體3p25-26,VHL基因突變可導(dǎo)致VHL綜合征。VHL綜合征是一種罕見的可影響多個器官系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳病,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、視網(wǎng)膜、腹部多臟器等發(fā)生多種良性和惡性腫瘤，其中腎細(xì)胞癌為VHL并發(fā)癥中惡性程度最高的疾病。VHL綜合征相關(guān)腎癌常為多灶性且多雙側(cè)發(fā)病,具有局部復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)[1]。VHL綜合征相關(guān)腎癌的最佳治療方案是手術(shù)治療,原則是在保證腎功能的前提下,完整、完全的切除腫瘤[2]。但因其有術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率的特點(diǎn),患者可能面臨再次手術(shù)的可能,這就要求臨床中應(yīng)以最少的手術(shù)次數(shù)達(dá)到最大的治療效果。本研究結(jié)合2例VHL綜合征相關(guān)腎癌患者的治療過程，總結(jié)VHL綜合征相關(guān)腎癌的有效治療方法。

1 資料分析

患者1，男性,54歲,因體檢發(fā)現(xiàn)雙腎囊腫1月入院。既往體健,入院查體未見明顯異常。入院后完善血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能等檢查均無異常。CT尿路造影(CTU)提示雙腎多發(fā)強(qiáng)化灶,考慮腫瘤性病變、雙腎囊性病變、胰腺多發(fā)囊性灶(圖1)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI未見明顯異常，眼底檢查未見明顯異常。結(jié)合患者家族史，診斷為VHL綜合征、雙側(cè)腎癌。2018年2月6日行腹腔鏡下左腎根治性切除術(shù)(radical nephrectomy,RN),術(shù)后病理提示透明細(xì)胞癌。2018年3月27日行腹腔鏡下右腎部分切除術(shù)(nephron sparing surgery,NSS),術(shù)后病理提示透明細(xì)胞癌。術(shù)后15個月復(fù)查CTU提示右腎下極占位,腫瘤性病變可能(圖2)。2019年6月28日行射頻消融術(shù)(radio frequency ablation,RFA)治療,術(shù)后1個月超聲造影提示射頻消融區(qū)無血供。RFA后一年復(fù)查CT提示右腎無新發(fā)腫瘤，右腎下極占位較前縮小，增強(qiáng)掃描無明顯強(qiáng)化。目前患者仍存活。

注：黑色箭頭處為腎腫瘤，白色箭頭處為胰腺囊腫。

患者2，男性,28歲,與患者1為父子關(guān)系,因發(fā)現(xiàn)右腎占位1天入院,既往體健。入院查體未見明顯異常,入院后完善血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能等檢查均無異常。CTU提示右腎多發(fā)囊實(shí)性占位、雙腎多發(fā)囊腫、胰腺多發(fā)囊腫、肝囊腫(圖3)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI檢查未見明顯異常，眼底檢查未見明顯異常。結(jié)合患者家族史，診斷為VHL綜合征、右側(cè)腎癌。2018年2月8日行腹腔鏡下右腎NSS,術(shù)后病理提示右腎透明細(xì)胞癌。術(shù)后10個月復(fù)查CTU提示右腎術(shù)后改變,未見腫塊及異常強(qiáng)化灶、雙腎多發(fā)囊腫、胰腺多發(fā)囊腫、肝囊腫(圖4)。目前患者病情穩(wěn)定，術(shù)后2年復(fù)查未見腫瘤復(fù)發(fā)。

注：黑色箭頭處為右腎腫瘤，白色箭頭為胰腺囊腫。

圖4 患者2術(shù)后10個月CTU檢查圖像

2 討論

VHL綜合征的診斷包括臨床診斷和基因診斷,基因檢測是金標(biāo)準(zhǔn),臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)沒有已知VHL綜合征遺傳病家族史的患者中需具有以下兩個或兩個以上的特征性病變：①兩個或兩個以上的視網(wǎng)膜,脊椎或腦血管母細(xì)胞瘤或單一血管母細(xì)胞瘤及相關(guān)的內(nèi)臟病變(例如多發(fā)腎或胰腺囊腫)；②腎細(xì)胞癌；③腎上腺或腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤；④不常見的病變,如內(nèi)淋巴囊腫瘤、附睪或闊韌帶乳頭狀囊腺瘤、胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。(2)具有VHL綜合征陽性家族史的患者中存在一個或一個以上的下列疾病表現(xiàn)：①視網(wǎng)膜血管瘤；②脊髓或小腦血管母細(xì)胞瘤；③腎上腺或腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤；④腎細(xì)胞癌；⑤多發(fā)性腎和胰腺囊腫。本研究患者未行基因檢測明確是否存在VHL基因的突變,但根據(jù)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),具有家族史,同時患有多發(fā)腎腫瘤、腎囊腫、胰腺囊腫,可明確VHL綜合征的診斷。VHL綜合征相關(guān)腎癌常為雙腎多發(fā),具有發(fā)展緩慢、預(yù)后較好的特點(diǎn),但其術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率。基于以上這些特點(diǎn),VHL綜合征相關(guān)腎癌處理原則與普通的多發(fā)腎癌也有所不同。

目前VHL綜合征相關(guān)腎癌的最佳選擇是手術(shù)治療,原則是在保證腎功能的前提下,完整、完全的切除腫瘤。但因其有術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率的特點(diǎn),患者可能面臨再次手術(shù)的可能,這就要求臨床中應(yīng)以最少的手術(shù)次數(shù)達(dá)到最大的治療效果,所以手術(shù)時機(jī)的選擇尤為重要。SCHUHMACHER等[1]對102例腎腫瘤體積<4 cm的VHL綜合征患者平均隨訪52.2個月,未見腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。JILG等[2]報(bào)道，以4 cm作為手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，可將患者的二次手術(shù)時間平均推遲27.8個月。故當(dāng)腫瘤體積較小時,臨床上可采取等待觀察、物理消融等治療方案。

VHL綜合征相關(guān)雙腎癌的手術(shù)方案包括雙側(cè)RN、雙側(cè)NSS、一側(cè)RN和一側(cè)NSS，首選NSS。手術(shù)是選擇一期還是分期進(jìn)行,目前尚未建立相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。LOWRANEE等[3]認(rèn)為，分期手術(shù)方案對腎功能打擊較小,因此推薦對雙側(cè)腎癌實(shí)施分期手術(shù)。JACOBS等[4]的研究中，將18例行同期手術(shù)與5例行分期手術(shù)的雙側(cè)腎癌病例進(jìn)行對比,得出雙側(cè)腎癌患者行同期雙側(cè)腫瘤的切除是安全可行的,且能獲得與分期手術(shù)同等的預(yù)后。我們認(rèn)為，雙側(cè)NSS宜分期手術(shù),因?yàn)榇祟惢颊叨唐趦?nèi)出現(xiàn)腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較小；一側(cè)RN、另一側(cè)NSS和雙側(cè)RN手術(shù),如患者全身情況允許、術(shù)者技術(shù)熟練的前提下,可選擇經(jīng)腹途徑行一期手術(shù)。

VHL綜合征相關(guān)雙腎癌分期手術(shù)的順序同樣存在爭議。需進(jìn)行雙側(cè)NSS治療的患者,我們認(rèn)為應(yīng)先易后難,因選擇此種手術(shù)方案的患者大多腫瘤較小,腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較小,在保證患者安全的前提下再行難度較大一側(cè)手術(shù),無法行NSS時可選擇RN，并不影響患者預(yù)后。需進(jìn)行一側(cè)RN、另一側(cè)NSS治療的患者,因考慮到選擇RN側(cè)大部分為腫瘤較大、出現(xiàn)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高,而選擇NSS側(cè)腫瘤多為分期較早,且VHL綜合征相關(guān)腎癌具有發(fā)展緩慢的特點(diǎn),故我們建議可先行RN、后行NSS。正是基于以上考慮,本研究中患者1因年齡偏大,我們最終選擇先行左側(cè)RN,待患者身體情況恢復(fù)后再行右側(cè)NSS。

VHL綜合征相關(guān)腎癌有術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。本研究中，患者1在術(shù)后15個月時復(fù)查發(fā)現(xiàn)右腎腫瘤復(fù)發(fā),我們選擇行B超引導(dǎo)下RFA。RFA在多種腫瘤的運(yùn)用中已相當(dāng)普及,在腎癌中主要用于小腎癌、不愿或不能耐受手術(shù)的患者。目前有研究[5]認(rèn)為，RFA與常規(guī)外科手術(shù)相比，局部復(fù)發(fā)率更高。雖然如此,對VHL綜合征相關(guān)腎癌術(shù)后復(fù)發(fā),特別是解剖性孤立腎患者來說,再次手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高,且難以保留足夠的腎單位維持患者正常生活,所以消融治療不失為一種積極、有效的治療選擇。STEINBACH等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，有23%并發(fā)腎癌的VHL綜合征患者最終發(fā)展成為終末期腎病,需依賴長期透析或腎移植。GOLDFARB等[7]的研究中，將32例行腎移植的VHL綜合征患者與普通腎移植患者進(jìn)行對比,認(rèn)為免疫抑制劑的應(yīng)用并不會誘發(fā)或加快其它部位的VHL相關(guān)腫瘤生長。

隨著小分子靶向藥物的問世,靶向藥物聯(lián)合減瘤手術(shù)對于晚期腎癌的治療價(jià)值凸顯。腎癌的靶向藥物多種多樣,按照靶點(diǎn)數(shù)量可分為多靶點(diǎn)藥物和單靶點(diǎn)藥物。多靶點(diǎn)藥物有酪氨酸激酶抑制劑，包括舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼等,這些藥物既有抗血管生成的作用,又有直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。單靶點(diǎn)藥物主要包括貝伐珠單抗、替西羅莫司和依維莫司。貝伐珠單抗主要作用于血管內(nèi)皮生長因子,而替西羅莫司和依維莫司是mTOR抑制劑。靶向治療在腎癌中的治療方案有術(shù)前的新輔助治療和術(shù)后的輔助治療。舒尼替尼、索拉非尼已成為局部進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等晚期腎癌的一線治療,而阿西替尼和依維莫司被推薦為二線治療。因?yàn)槟I腫瘤生長速度緩慢，手術(shù)延遲對腫瘤學(xué)結(jié)局產(chǎn)生的負(fù)面影響較小,術(shù)前的靶向治療能在較短的治療周期內(nèi)取得縮小腫瘤的效果,針對體積較大的VHL綜合征相關(guān)腎癌,不管是擬行RN或NSS,通過術(shù)前新輔助治療,可以降低腫瘤分期,減少手術(shù)難度。大部分已發(fā)表的研究[8]均推薦術(shù)前新靶向治療持續(xù)時間為60～90 d,術(shù)前停藥2～3個藥物半衰期。靶向藥物的應(yīng)用并不會增加手術(shù)的難度和圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率，值得注意的是,以程序性死亡受體-1(PD-1)單抗為代表的免疫治療時代的來臨,給腎癌新輔助和輔助治療帶來了新的理念和信號。近年來，腎癌患者應(yīng)用PD1/PD-L1抑制劑,觀察到了25%左右的客觀反應(yīng)率,而且在有客觀反應(yīng)的患者中即使停用PD-1抑制劑,療效仍能維持下去。已有的幾項(xiàng)Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明,血管生成抑制劑聯(lián)合PD-1治療晚期腎癌,客觀反應(yīng)率在50%左右,疾病穩(wěn)定率為33%～55%,結(jié)果較好。

綜上所述,VHL綜合征相關(guān)腎癌的外科手術(shù)仍是主要治療方式。NSS通常作為首選術(shù)式,同時行雙側(cè)手術(shù)可能會增加患者發(fā)生術(shù)后短期腎功能下降和增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在保證完整切除腫瘤、最大限度保留患者腎功能的基礎(chǔ)上,雙側(cè)分期行NSS后短期腎功能保護(hù)效果較好。對于兩側(cè)腎癌擬一側(cè)行RN、另一側(cè)行NSS的患者,我們推薦可根據(jù)病情行一期或分期手術(shù)。對于術(shù)前難度大患者可選擇新輔助靶向治療，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可選擇物理消融療術(shù)、靶向治療,必要時聯(lián)合免疫治療。