滑膜肉瘤患者3、5年預后預測列線圖的構建及驗證

許建發，馮和林，檀紫瑞，蘇明明，王貴英

1 河北醫科大學第四醫院，河北石家莊050011；2 河北醫科大學第三醫院

滑膜肉瘤是一種間葉組織來源的高度惡性軟組織腫瘤(soft tissue sarcoma，STS)，約占STS的5%～10%，多見于青壯年，好發于四肢，惡性度高，預后較差，可以發生在身體任何軟組織部位，其發病率約占所有惡性腫瘤的0.05%～0.1%[1-2]。近年來，積極的手術、有效的放化療及靶向藥物的應用使滑膜肉瘤患者的預后得到明顯改善，但患者的預后及總生存率仍不理想。分析滑膜肉瘤的預后因素,可為臨床選擇更合理的治療方案、實現綜合治療的個體化原則提供科學依據。目前相關研究[3]表明，滑膜肉瘤的預后因素主要包括AJCC臨床分期、腫瘤發生部位、腫瘤直徑大小、輔助治療時機、治療方式、復發與轉移等。SEER數據庫是由美國國家癌癥研究所創建的大型腫瘤登記注冊數據庫，它提供了不同組織病理學癌癥亞型的發病率、生存率和死亡率數據，為所有的臨床工作者的臨床及基礎研究提供數據支持[4]。本研究通過對SEER數據庫中1975年-2016年的滑膜肉瘤患者資料進行回顧性分析，提取預后獨立影響因素，并構建了滑膜肉瘤患者3、5年預后預測列線圖，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 通過SEER*Stat(8.3.6版本)軟件搜索SEER數據庫中1975年～2016年間的滑膜肉瘤患者資料。納入標準：①搜索條件：ICD-O-3 Hist/behave=“9040/3：synovial sarcoma，NOS”,“9041/3:synovial sarcoma,spindle cell,“9042/3：synovial sarcoma,epithelioid cell,9043/3：synovial sarcoma，biphasic”；②病理診斷明確；③隨訪信息完整，未失訪；④總分期明確。排除標準：①1個月內死亡的病例；②隨訪信息不完整的病例。根據以上標準，本研究共納入699例患者。

1.2 滑膜肉瘤患者預后影響因素篩選 患者隨訪時間為1～83個月，中位隨訪時間33個月。應用X-tile軟件確定連續性變量年齡的最佳截斷值，分別為39歲及64歲。應用單因素Cox回歸模型進行生存分析，納入因素包括性別、年齡、人種、原發灶情況、T分期、N分期、M分期、是否手術、淋巴結轉移情況、肺轉移情況、放療情況、化療情況等，初步篩選滑膜肉瘤患者預后影響因素。

1.3 滑膜肉瘤患者3、5年預后預測列線圖的構建及驗證方法 采用lasso回歸篩選滑膜肉瘤患者預后獨立影響因素，構建滑膜肉瘤患者3、5年預后預測列線圖。采用Bootstrap法對列線圖進行內部驗證，自抽樣次數B=500，計算C指數值；應用列線圖預測模型ROC及臨床決策曲線(DCA)對預測列線圖準確性進行評價；同時，應用列線圖預測模型的校正曲線進行一致性評價。以上統計均通過易侕軟件、R(3.6.3版本)軟件分析完成，檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 滑膜肉瘤患者預后影響因素篩選結果 滑膜肉瘤患者預后單因素Cox回歸分析結果見表1。由表1可知，滑膜肉瘤患者的年齡、原發灶情況、T分期、N分期、M分期、是否手術、肺轉移情況、放療情況、化療情況等因素與預后存在顯著相關性(P均<0.05)。

表1 滑膜肉瘤患者預后單因素Cox回歸分析結果

2.2 滑膜肉瘤患者3、5年預后預測列線圖 lasso回歸分析結果顯示，年齡、T分期、N分期、M分期、是否手術等5個因素是滑膜肉瘤患者預后獨立影響因素，構建的滑膜肉瘤患者3、5年預后預測列線圖見圖1。

圖1 滑膜肉瘤患者3、5年預后預測列線圖

2.3 滑膜肉瘤患者3、5年預后預測列線圖的驗證結果 Bootstrap法內部驗證結果顯示，滑膜肉瘤患者3、5年預后預測列線圖的C指數為0.813。ROC和DCA準確性評價結果顯示，滑膜肉瘤患者3、5年預后預測列線圖的可信度較高(圖2)。校正曲線一致性評價結果顯示，滑膜肉瘤患者3、5年預后預測列線圖的生存率預測值與實際觀測值之間具有良好的一致性(圖3)。

注：A為滑膜肉瘤患者3年生存率的ROC；B為滑膜肉瘤患者3年生存率的DCA。

3 討論

滑膜肉瘤作為一種高度惡性的軟組織肉瘤，其預后與多種因素相關，為闡明腫瘤臨床特征和診治情況與滑膜肉瘤患者預后的相關性，我們從SEER數據庫篩選符合納入標準的699例滑膜肉瘤患者，并選擇其中包括性別、年齡、人種、原發灶情況、AJCC分期(第七版)T分期、N分期、M分期、是否手術、淋巴結轉移情況、肺轉移情況、放療及化療情況等12個因素進行單因素分析，隨后進行lasso回歸分析篩選預后因素構建預后預測列線圖。我們之所以選取lasso回歸篩選預后預測因素，是因為lasso回歸分析在回歸優化函數中可以增加一個偏置項，以減少共線性的影響，從而減少模型方差，增加預后預測模型的準確性。另外，lasso回歸本身就做了一種“參數選擇”形式，未被選中的特征變量對整體的權重為0，可以減少偏差變量的影響，增加有效因素的權重[5]。

圖3 滑膜肉瘤患者3、5年預后預測列線圖的校準曲線

在進行單因素分析時我們發現，除了性別、人種及淋巴結轉移情況3個因素之外，其他9個因素，年齡、原發灶情況、T分期、N分期、M分期、是否手術、肺轉移情況、放療及化療情況，均與滑膜肉瘤患者總生存率存在顯著相關性，但在進行lasso多因素回歸分析時，當選取lambda取最小值時，結果發現年齡、T分期、N分期、M分期、是否手術5個因素與患者總生存率密切相關。

在構建本次預后預測列線圖的過程中，年齡作為惟一一個連續性變量，最后被納入預后預測列線圖。我們選用x-tile軟件對其進行處理，并選取2個截斷值使其變成分類變量進行單因素及多因素分析。本研究結果顯示，<39歲的滑膜肉瘤患者預后最好，39～64歲的患者預后其次，65歲及以上的患者預后最差，這與之前的研究結果相符合[1,6]。而腫瘤的AJCC分期(第七版)T分期、N分期、M分期、是否手術4個因素在單因素及多因分析均表現出與總生存率的顯著相關性，這也在之前的研究中得到證實[7-8]。

在本次探討滑膜肉瘤患者預后預測列線圖的構建中，性別和人種因素未被納入預后預測列線圖，可能與滑膜肉瘤本身并非是一種與激素及人種相關的腫瘤有關[9]。有關淋巴結轉移的情況，較其他軟組織肉瘤，滑膜肉瘤并不會表現出較高淋巴結轉移轉移，但確實有證據表明[10]，存在淋巴結轉移的滑膜肉瘤患者生存率較無轉移的患者差，但是本次研究中單因素COX回歸結果表明淋巴結轉情況與預后并未表現出明顯的相關性，可能與SEER數據庫并未給出具體淋巴結轉移情況相關。另外，放化療因素也未被納入預后預測列線圖，考慮可能與SEER數據庫并未提供具體放療及化療方案有關，因為不同的放化療方案對滑膜肉瘤患者的預后影響不同，因此，即使進行了嚴格的統計學控制，我們仍無法完全排除所有混雜因素的干擾。

綜上所述，本研究將年齡、T分期、N分期、M分期、是否手術5個因素納入預后預測列線圖，并將各個因素對于滑膜肉瘤患者預后的影響效能進行了量化。通過進行內部驗證，本研究構建的列線圖的C指數為0.813，通過分析繪制的ROC及DCA也表明該模型具有較好臨床效能；繪制出的校正曲線也表現出了良好的一致性，表明該列線圖對于滑膜肉瘤患者3及5年的預后具有較高的預測價值。