睡眠剝奪在認知功能障礙發病中的作用機制研究進展

劉旭珂,侯家保綜述 夏中元審校

隨著當今社會快速發展和人們生活工作壓力不斷增高，全世界數百萬人每天都在經歷睡眠不足，睡眠剝奪(sleep deprivation, SD)經常發生。睡眠剝奪和認知障礙在老年人中尤為常見，越來越多的證據表明，睡眠和認知功能之間存在潛在的聯系，睡眠剝奪會對機體健康產生近期和遠期多方面的負面影響，包括增加患肥胖、腦卒中、糖尿病、心血管疾病和永久性認知缺陷等的風險。其中，認知功能損害被認為是睡眠剝奪導致的嚴重不良后果之一[1-4]。因此，針對SD與認知功能障礙的關系及相關機制進行綜述，有助于開發新的策略來改善睡眠剝奪對認知的負面影響，并對更深入的科學研究起到一定的啟發作用。

1 睡眠與睡眠剝奪

睡眠是維持神經功能正常運轉的關鍵基礎，受睡眠穩態和晝夜節律共同調控[5]。睡眠/覺醒節律是由位于下丘腦內側的視交叉上核(SCN)驅動，其控制開關涉及多個大腦區域，包括下丘腦前部、基底前腦和下丘腦外側區。大多數哺乳動物的睡眠由非快速動眼睡眠和快速動眼睡眠2種不同的睡眠形式組成。不同形式的睡眠對神經功能的維持各不相同，非快速動眼睡眠對促進生長、消除疲勞等具有重要意義，而快速動眼睡眠則側重于神經系統發育、學習和記憶的形成與維持。充足的睡眠有利于神經系統穩定運轉，而睡眠剝奪則損害神經功能[6]。

隨著社會的發展，SD不僅存在于老年群體，更延伸到其他年齡段的人群，成為普遍性的社會問題之一。SD主要與睡眠的時間和類型異常明確相關，包括完全睡眠剝奪(無睡眠)，長期睡眠受限及睡眠中斷/睡眠碎片。在SD期間，睡眠穩態和晝夜節律相互作用失衡從而增加了睡眠壓力，可導致中樞神經系統功能障礙方面的疾病，包括認知功能障礙、阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病(Parkinson’s disease，PD)等[7]，且多數研究認為SD還可加重上述疾病的進展。術前睡眠不足還提高了術后認知功能障礙的發病率，影響愈后，增加家庭和社會負擔[8]。

2 SD與認知功能障礙

認知是人最基本的心理反應，是指人們獲取信息，并對信息進行加工處理及應用的過程。它包括感覺、知覺、記憶、思維、想象和語言等。充足的睡眠對認知的形成與維持發揮重要作用，而睡眠剝奪會損害注意力、記憶力(尤其是短期記憶中的即刻記憶)及執行能力等認知功能。

2.1 流行病學 當前人口老齡化問題形勢嚴峻，這也使得認知功能障礙的發病率一再攀升，其中AD是最常見的認知功能障礙疾病，占60%～70%[9]。2018年全球約有5千萬人患有AD，WHO根據AD患病率增長趨勢估計在2050年全球AD患病人數可能達到1.14億。然而有睡眠紊亂的人群罹患AD、認知功能障礙及亞臨床型AD的風險分別是正常人群的 1.55、1.65和 3.78 倍[10]。PD是發病率僅次于AD的第二大認知功能障礙疾病,目前中國65歲以上老年人的發病率接近于2%，并且有逐年增高的趨勢,據估計到2050年我國PD患者的人數將增加至800萬[11]。 認知功能障礙是PD最常見、最重要的非運動癥狀之一，高達90%的PD患者會經歷各種形式的睡眠剝奪，且相關研究顯示，SD是致使PD發病的風險因素且加重PD患者的認知功能障礙程度[12]。還有證據表明，每晚睡眠時間少于或超過正常睡眠時間(6～8 h)的人群中約50%出現認知能力減弱的情況[13]。可見異常的睡眠對認知功能有很大的負面影響。

2.2 SD對認知功能的損害 急性和亞急性期的中重度創傷性顱腦損傷患者在住院期間會出現嚴重的SD情況(如失眠和睡眠碎片)，加重其認知功能損害，延長住院時間，影響愈后[14]。以往有研究報道，睡眠不足的受試者注意力相對不集中，測試反應更快，錯誤率也更高[15]。與人們在警覺和注意等較低級認知領域中相同，SD對許多更高級別的認知能力也存在有害影響，如Chen等[16]發現SD改變了受試者在使用儀器進行任務培訓過程中的學習策略，使個人更傾向于習慣性的控制反應，而不是像睡眠足夠情況下更傾向于正確的結果。此外，影像學證據顯示，睡眠剝奪患者和對照組患者相比，額頂葉控制區、二級感覺處理區和丘腦區出現分散性改變，提示認知功能改變[17]。還有一項關于急性睡眠剝奪對青年男性軍人腦認知功能影響的研究顯示，急性睡眠剝奪12 h后內隱記憶減退，24 h后外顯記憶減退，36、48 h后外顯及內隱記憶均減退，可見急性睡眠剝奪會阻礙腦認知信息的加工過程,促使外顯及內隱記憶消退，且因睡眠剝奪的不同時長對外顯及內隱記憶的影響不同[18]。SD亦可對嚙齒類動物空間參考記憶、空間工作記憶及暗示學習等造成不良影響[19]。睡眠對包括昆蟲在內的無脊椎動物也同樣重要，夜間睡眠不足會降低蜜蜂擺尾舞信號的準確性和成功返回蜂巢的幾率，導致果蠅短期和長期記憶缺陷[20]。明確睡眠與認知功能之間的關系及潛在機制，預防SD引起認知功能障礙的發生顯得十分重要。

2.3 SD導致認知功能障礙的相關機制

2.3.1 增強炎性反應：自始至終，SD與炎性反應和免疫功能有關。中樞神經系統的神經炎性反應在神經退行性疾病(包括AD、PD和多發性硬化癥等)的神經細胞死亡過程中發揮重要作用。小膠質細胞和星形膠質細胞是中樞神經系統主要的免疫炎性細胞，具有抗原呈遞和產生促炎或抗炎因子等多種功能[21]。SD通過激活膠質細胞，引發大腦的炎性反應增強，引起炎性因子(C反應蛋白、白介素-1β、白介素-6和腫瘤壞死因子α等)的改變進而損害海馬依賴的學習記憶，導致認知功能的下降[22-24]。臨床前研究中報道，SD引起認知功能障礙組的外周血和不同腦區炎性標志物如白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子α的升高[25]。另外王羲鳳等[8]研究顯示，術前SD可增加老齡小鼠術后認知功能障礙的發生率，其機制與激活海馬Toll樣受體4(TLR4)/核因子κB(NF-κB)信號通路誘發炎性反應有關。一項Meta分析顯示[26]：較短的睡眠時間與較高水平的C反應蛋白相關。長時間睡眠的極端情況與較高的C反應蛋白和白介素-6水平也有關。由此可見，SD誘發炎性反應增強，進而導致認知功能損壞，但睡眠時間減少并不是炎性反應增強惟一的誘導因素，還有待更多深入的研究來解釋睡眠時間與炎性反應及認知功能之間的關系。

2.3.2 改變突觸可塑性：突觸可塑性是指突觸的形態和功能可發生改變的特性，包括突觸的傳遞、發育和形態的可塑性。突觸生長和突觸可塑性對神經回路的形成和成熟至關重要， SD可改變腦區成熟的神經回路。突觸可塑性的改變是認知功能障礙主要的發生機制之一。長時程增強和長時程抑制是突觸可塑性的主要表現形式，是中樞神經系統加工和存儲信息的主要機制。長時程增強依賴于環腺苷酸(cAMP)和蛋白激酶A(PKA)途徑，對記憶鞏固起關鍵作用。一些證據表明，SD 5h會造成海馬長時程增強減弱，引起環腺苷酸減少[27]。藥物遺傳學研究還證明通過特異性提高對SD敏感的海馬區域神經元的環腺苷酸水平，可以改善SD引起的記憶損傷程度。樹突棘是中樞神經系統中突觸傳遞的主要部位，突觸可塑性與樹突棘的數目和形態密切有關。睡眠剝奪通過改變樹突棘的數目和形態來影響突觸可塑性，最終會影響大腦在認知、情緒和警覺性方面的功能[28]。大鼠海馬CA1區是信息處理和存儲的重要區域，有關嚙齒動物的實驗數據表明，睡眠剝奪后幼年大鼠海馬CA1區的樹突棘密度降低[29]，經過5 h睡眠剝奪的成年小鼠CA1區神經元上樹突棘數目減少和樹突長度顯著縮短，以及海馬區長時程增強減弱，這些結構改變導致神經元連通性減弱甚至喪失，破壞了海馬中信息的正確處理過程[30]。總而言之，這些研究表明，SD會導致長時程增強減弱及樹突棘喪失，進而損害突觸可塑性，影響大腦信息的鞏固和儲存。

2.3.3 誘導氧化應激：氧化—抗氧化系統失衡是氧化應激產生的主要原因。一旦活性氧和活性氮水平超過最佳水平，氧化應激就會導致脂質、蛋白質和DNA的氧化損傷。大腦中抗氧化劑含量相對較低，且為了滿足對氧氣和能量的需求，還經常發生各種氧化還原反應，產生自由基[31]。此外，中樞神經系統含有大量的不飽和脂肪酸和脂類，這些脂類和不飽和脂肪酸是氧化應激的已知靶點。海馬區是負責學習和記憶的重要區域，據報道海馬區是氧化應激最敏感的區域之一[32]。睡眠可促進抗氧化機制，正常情況下，活性氧和活性氮在體內處于動態平衡，SD等有害刺激會生成大量自由基，一旦清除不及時，這些自由基就會損害神經元，減少神經元的數量，誘發細胞毒性，引起認知功能損傷[33]。Trivedi等[34]研究表明，SD一晚后，谷胱甘肽、ATP、半胱氨酸和同型半胱氨酸水平顯著降低，這種氧化還原狀態改變普遍存在于多種神經退行性疾病中。硫化氫(H2S)是一種重要的神經保護和調節劑，在氧化應激中發揮神經保護作用。SD可通過抑制海馬H2S的產生，并刺激海馬過度自噬來損害認知功能[35]。人參皂苷Rh2具有抗氧化性，有研究表明它逆轉了睡眠剝奪對空間記憶和非空間記憶的損害，可能機制是通過防止SD期間血清和大腦的氧化應激損傷來實現的[33]。這些研究表明睡眠會導致慢性氧化應激，抗氧化機制失效，氧化—抗氧化系統失衡，誘發神經元損害，造成認知功能障礙。

2.3.4 調控組蛋白乙酰化修飾：表觀遺傳修飾中的組蛋白乙酰化調節，已成為基因在初始記憶形成和再鞏固過程中的關鍵調節因素。組蛋白乙酰化修飾調控基因轉錄和蛋白質合成，在學習和記憶形成過程中起著重要作用[36]。最近的證據表明，快速動眼SD改變了晝夜節律基因的表達，導致組蛋白乙酰轉移酶/組蛋白去乙酰化酶活性顯著失衡。組蛋白乙酰化穩態失衡引發的轉錄失調可能導致可塑性和記憶功能的缺陷。Andrabi等[37]發現，組蛋白去乙酰化酶抑制劑SAHA通過上調組蛋白乙酰化來阻止睡眠剝奪介導的表觀遺傳改變，從而逆轉由睡眠剝奪導致的突觸可塑性和記憶力的損傷。組蛋白去乙酰化酶2負性調節海馬的突觸可塑性，從而影響記憶形成[38]。有研究證實，經歷3天SD的Wistar大鼠出現空間記憶障礙，組蛋白乙酰化水平和組蛋白乙酰基轉移酶表達量降低，組蛋白脫乙酰基酶2表達增加。與此同時，SD還降低了腦源性神經營養因子(BDNF)啟動子中H3和H4的乙酰化水平，從而顯著下調BDNF的表達并削弱了參與信號傳導的關鍵BDNF活性。因此，組蛋白乙酰化穩態失衡可能是SD誘導空間記憶障礙的重要機制之一，而且抑制組蛋白去乙酰化酶可能對SD誘導的空間記憶和海馬功能障礙有保護作用[39]。

2.3.5 誘發神經遞質分泌異常：中樞神經系統中，突觸傳遞最重要的方式是神經化學傳遞。參與睡眠控制的神經遞質是乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺和一些神經肽。快速動眼(REM)睡眠對于鞏固記憶至關重要。相對慢波睡眠(SWS)來說，REM睡眠的特點是神經遞質乙酰膽堿像清醒時一樣高度活躍，它促進記憶形成中的一些突觸可塑性過程。快速動眼時期的SD，阻礙了乙酰膽堿與膽堿能受體的結合，對記憶鞏固影響顯著[40]。郭思媛等[41]研究發現，不同時長SD后大鼠下丘腦內去甲腎上腺素、多巴胺水平均有下降，且隨著SD時間延長，表現出逐漸減少的趨勢; 五羥吲哚乙酸水平均有上升,且120 h SD組明顯高于正常睡眠組,五羥色胺水平均有升高,120 h、144 h組顯著升高。可見，SD可以使大鼠中樞去甲腎上腺素、多巴胺水平下降, 五羥吲哚乙酸、五羥色胺水平升高,且隨著SD時間的延長,變化更為明顯,這可能是SD損害認知功能的原因之一。

3 小結與展望

SD可對認知功能產生損傷，目前研究的相關機制多樣，是否有某一或某些機制占主導地位尚不清楚。目前有少數研究證實，通過運動、藥物等干預方法治療睡眠障礙引起的SD可以改善患者的認知功能。在這些機制研究的基礎上，未來的研究有望開發新策略來改善SD對認知功能障礙的影響。