卵胞漿內單精子注射子代出生缺陷及圍生期情況研究

劉 蕾，倪俊學

（1.昆明醫科大學臨床醫學院兒科，云南 昆明 650500；2.云南省第一人民醫院兒科，云南 昆明 650000）

輔助生殖技術（ART）包括體外受精-胚胎移植（IVF）和卵胞漿內單精子注射(ICSI)技術，已經在全世界范圍內廣泛使用且已成為有效治療不孕不育的最佳方法，幫助許多不育患者建立家庭。其中，卵胞漿內精子受精（ICSI）于1992 年投入使用，以幫助正在接受體外受精（IVF）的男性因素不育夫婦或在先前IVF 周期受精失敗的不育夫婦。過去15 年中，使用ICSI 的人數增加了32%[1]，由于單精子顯微注射受孕的絕大多數精子的質量和數量低下，而且相比IVF 有更多的侵入性操作，使其子代安全性受到質疑，近年來許多學者對ICSI 子代進行了觀察和研究，但對于ICSI 是否增加圍生期及出生缺陷的風險，目前仍存有爭議。現就對國內外進行的相關研究進展進行綜述。

1 ICSI 子代圍生期情況

1.1 新生兒結局 ①圍產期死亡：丹麥一項隊列研究發現，與自然懷孕的低危足月妊娠相比，接受ICSI技術懷孕后的死產風險有所增加（OR=2.2；95%CI：1.2～3.1），認為圍生期死產的風險增加可能與卵巢刺激、ICSI 的侵入性手術有關[2]。Marino JL 等[3]研究也得出一致的結果，ICSI 后單胎嬰兒死胎的可能性幾乎是自然單胎妊娠的兩倍。甚至ICSI 多胎妊娠的死亡率也比單胎高(OR=2.6；95%CI：1.2～5.6)[4]；②早產（PTB）：Zegers-Hochschild F 等[5]研究發現，ICSI子代的早產率（PTB） 與多胎妊娠有關（單胎17.38%，雙胎64.94%，三胎98.41%），即多個胚胎的轉移可能增加早產的風險，而多個胚胎移植在ICSI中很常見。國內學者也提出相同觀點，認為ICSI 技術多胚胎轉移增加了早產風險[6，7]。新生兒胎齡越小，出生體重越低，各器官發育越不成熟，伴隨的并發癥就越多，有研究指出早產與剖宮產率、出生低體重發生率有關[8]；③低出生體重（LBW）：與自然懷孕的子代相比，ICSI 單胎和雙胎中出生體重均較低[3]。Lei LL 等[7]研究顯示，與自然妊娠單胎相比，ICSI 組出生低體重發生率較高。而Van Heesch MM 等[4]、Qin JB 等[6]研究指出，多胞比單胎嬰兒出生低體重發生率更高。由此可見，ICSI 子代發生圍生期死亡、早產和低出生體重的風險增加，一方面可能是因為多胚胎的移植增加了早產的風險，從而間接提高了死亡和出生低體重的風險，另一方面，可能與ICSI的侵入性手術造成胚胎質量的低下有關，從而影響胎兒出生質量。

1.2 妊娠并發癥 Qin J 等[9]發現ICSI 妊娠期發生妊娠高血壓、前置胎盤的風險增加。Wennberg AL 等[10]針對不同年齡段的產婦進行研究，除外年齡的影響，ICSI 妊娠發生妊娠高血壓、胎盤早剝、前置胎盤的風險仍增加。Lei LL 等[7]的研究顯示，與自然受孕的單胎相比，接受ICSI 技術的孕婦發生妊娠高血壓、妊娠糖尿病、胎盤早剝、產后出血、羊水過多、剖宮產比率較高，認為婦女中的不育因素會導致不良的產科和圍產期結局。此外，多項研究顯示，多胎妊娠比單胎妊娠剖宮產發生率更高[4，6，11]，而其他妊娠并發癥雙胎是否比單胎發生風險更高，且目前仍存在爭議，而這可能與各國研究人群、雙胎妊娠的管理方法的不同有關[12，13]。關于新生兒不良結局及妊娠并發癥的報告已有很多，多數認為ICSI 子代要比自然妊娠子代差得多[3,9,10,12,13]。為了有效地降低與多胎妊娠相關的風險，越來越多的國家正在推薦刺激周期內的單胚胎移植政策[5，7，14]。因此，接受ICSI 技術的母親妊娠并發癥風險增加，可能與婦女不育因素、ICSI技術本身的風險，還有多胎妊娠對母兒所造成的影響有關，單胚胎移植可能減少相關風險發生，提高母兒生存質量。

2 ICSI 出生子代出生缺陷

出生缺陷是指嬰兒出生前發生的身體結構、功能或代謝異常，通常包括先天的結構畸形、遺傳性疾病和功能異常等[15]，是嬰兒死亡和殘疾的主要原因，也是嚴重的全球公共衛生問題。越來越多的研究集中在輔助生殖技術（ART）治療后兒童的出生缺陷，但目前ICSI 與出生缺陷風險增加之間的關系仍存在爭議。既往研究顯示[11，16-19]，與自然妊娠相比，通過ICSI 受孕的孩子出生缺陷的風險顯著增加，而ICSI與IVF 之間子代對比出生缺陷無顯著差異[16，20]，甚至在單胎和雙胎間也未發現顯著差異[16]，但不同的是Qin JB 等[6]的研究顯示，ICSI 出生的雙胎的畸形率高于單胎。ICSI 單雙胎之間出生缺陷差異的不一致可能與如針對不同系統的出生缺陷和研究人群的因素有關[21]。Chen L 等[22，23]分別進行了ICSI 后單胎和雙胎出生缺陷的研究，發現與自然妊娠相比，ICSI多胎妊娠發生泌尿生殖系統畸形（RR=1.18；95%CI：1.03～1.36）循環系統畸形（RR=1.22；95%CI：1.01～1.47）和染色體缺陷（RR=1.36；95%CI：1.04～1.77）的風險更高，而單胎中肌肉骨骼系統畸形發病率最高，其次是泌尿生殖系統、循環系統。而Liberman RF 等[24]僅發現循環系統畸形的風險增加。針對不同的研究人群，其地理分布也存在差異，一項針對IVF/ICSI子代不良妊娠結局的全球流行調查發現亞洲的出生缺陷患病率最低，大洋洲，歐洲和北美洲的出生缺陷患病率卻明顯增加[6]。總之，與自然妊娠相比，ICSI子代的出生缺陷風險較高，但單雙胎之間、各系統出生缺陷之間的差異仍有爭議，有待進一步研究，常見的包括循環系統缺陷、泌尿系統缺陷、染色體缺陷及神經系統缺陷。

2.1 循環系統缺陷 Giorgione V 等[25]研究顯示，與自然妊娠相比，ICSI 組發生先天性心臟間隔缺陷的風險顯著增加（OR=1.45；95%CI：1.20～1.76）。而歐瑩等[20]發現ICSI 組子代動脈導管未閉（PDA）、房間隔缺損（ASD）、室間隔缺損（VSD）及法洛氏四聯征（TOF）的患病率并沒有顯著高于IVF 組，而ICSI 有創的受精方式和配子較高的低質量率所帶來的胚胎染色體及基因異常率增加，可能與ICSI 組子代較高的先天性心臟病（CHD）發生率有關。另有研究顯示[11]，多胎分娩與心臟間隔畸形之間存在顯著相關性（RR=1.72，95%CI：1.11～2.64）。還有研究顯示，ICSI 手術本身或與不孕癥相關的父母不育因素可能會增加心房和室間隔缺損的風險[22，25]。由此可見，ICSI 子代循環系統缺陷風險增加的影響因素，可能與多胎妊娠、ICSI 手術本身和父母不育因素相關。

2.2 泌尿系統缺陷 研究表明，與IVF 出生的孩子相比，ICSI 出生的孩子患泌尿生殖系統缺陷的風險顯著增加（OR=1.27，95%CI：1.02～1.59）[26]。其中，隱睪癥、尿道下裂是最常見的先天性畸形之一，Bang JK等[27]研究顯示，ICSI 組隱睪癥、尿道下裂發生率明顯高于自然受孕組。與泌尿系統缺陷相關的風險因素結論不一，有的研究認為男性不孕因素與子代生殖功能異常無相關性[28]，Ericson A 等[29]卻提出相反的觀點，認為ICSI 后發生泌尿系統某些特定缺陷的風險過高可能與具有遺傳背景的父系不育有關。Funke S 等[28]將890 名常規IVF/ICSI 后出生的嬰兒與14316 名自然懷孕的嬰兒進行了比較，發現ICSI組隱睪癥、尿道下裂發生率較高，認為ICSI 技術可能通過增加早產、多胎和低出生體重間接增加了男性生殖畸形的風險，對于正常出生體重或單胎妊娠的嬰兒，ICSI 是尿道下裂的一個特殊危險因素。由于近年來，ICSI 已用于除男性不育癥以外的各種適應癥，削弱了父系不育癥的影響[30]。因此，ICSI 后出生的孩子中特定出生缺陷的風險增加是由于技術本身還是由于任何潛在的男性不育因素仍然未知。

2.3 染色體缺陷 Chen L 等[23]通過回顧性隊列研究發現，ICSI 多胎妊娠發生染色體缺陷的風險（RR=1.36；95%CI：1.04～1.77）明顯高于自然懷孕的風險。研究表明，ICSI 后出生的嬰兒與常規IVF 后出生的嬰兒相比，染色體和消化系統缺陷的風險增加[31]。Hansen M 等[32]發現與自然妊娠相比，ICSI 單胎的染色體異常風險增加了兩倍。由此得出，ICSI 子代單雙胎染色體缺陷風險均增高，主要因為ICSI 技術繞過了卵母細胞對精子自然選擇的屏障，可能會注入質量差的精子，將某種基因缺陷和高遺傳風險的基因傳給下一代，從而增加了ICSI 子代發生染色體缺陷的風險。

2.4 神經系統缺陷 智力障礙是一種終生的疾病，包括認知、學習、交流、記憶、解決問題和判斷方面的困難，對個人和家庭都有重大影響。Hansen M 等[32]發現接受ICSI 受孕的孩子比接受IVF 受孕的孩子有更大的智力障礙的風險，而且更有可能有已知的遺傳原因，父親年齡越高，精子發生基因突變的風險就越大，一些單基因疾病、自閉癥和神經認知的細微缺陷也會隨之增加。關于男性因素不孕對神經發育障礙的影響的研究很多，Sandin S 等[33]納入10,718 名接受ICSI 的兒童，19,445 名接受IVF 的兒童，以及2,510,166 名自然懷孕的兒童，研究對象出生于1982～2007 年，平均隨訪10 年，結果顯示，相對于IVF，ICSI 子代患智力低下、自閉癥的風險均增加，分別為（RR=1.51，95%CI：1.10～2.09）、（RR=4.60，95CI：2.14～9.88），嚴重的男性不育、手術精子提取，會增加后代精神發育遲滯及自閉癥發生的風險。說明ICSI子代神經系統缺陷的發生與父親不育因素、手術操作有關，而未發現多胎妊娠的相關性。

關于ICSI 子代出生缺陷的研究目前仍比較局限，由于完整的統計需要大樣本、隨訪、數據收集等過程，大多數研究屬于回顧性隊列研究，樣本量少且隨訪時間短，且每個國家的診斷方法和篩查方式不同，導致各國學者數據結果有差異[22]。總之，ICSI 子代出生缺陷的研究結論目前仍有爭議，多胎妊娠、父母不育因素、手術操作都可能是出生缺陷的影響因素。

3 總結

ICSI 技術目前仍是治療男性因素不育不孕癥最為有效的方法，但由于多胎妊娠與新生兒不良結局和母親妊娠期并發癥的發生有關，因此，為了提高母兒的生存質量，建議推行單胚胎移植。而ICSI 子代出生缺陷的研究結論仍有爭議，需要建立多中心、大樣本、長隨訪的觀察和研究，這樣不僅有助于更好地評價ICSI 技術的安全性，還有助于技術的改進和完善。