眼用制劑中抑菌劑的使用

周文琛

中國藥科大學藥學院，江蘇 南京 211198

眼用制劑是供洗眼、滴眼用以治療或診斷眼部疾病的制劑。在2010年版的《中華人民共和國藥典》中明確指出：眼用制劑系指直接作用于眼部發揮治療作用的無菌制劑。意味著眼用制劑均需進行無菌檢查。因此，絕大多數眼用制劑都添加了輔料抑菌劑用來防止其被微生物所污染。

1 常用抑菌劑及作用機理

抑菌劑無法直接殺死細菌，但有抑制細菌生長的作用。根據化學結構可將抑菌劑分為有機汞類、季銨鹽類、醇類、酯類和酸類，不同抑菌劑有不同的作用機理[1]。對于抑菌劑的選擇要基于藥效、藥代動力學、細菌特征等的考慮[2]。

1.1 羥苯乙酯屬于酯類抑菌劑，可作用于細菌細胞膜并與其競爭細胞膜上的輔酶。其抑菌作用隨pH值升高而降低，在堿性環境下易水解而喪失作用。對眼睛有一定的刺激性。

1.2 三氯叔丁醇醇類抑菌劑，可使細菌蛋白質凝固。在高溫和堿性條件下易分解。

1.3 硼酸酸類抑制劑，能夠與細菌酶系中的磷酸酶結合并抑制其活性，阻礙細菌生長。

1.4 硫柳汞有機汞類抑制劑，抑制細菌的巰基酶系統使細菌蛋白凝固。有很強的抑菌作用，用量少，但對人體組織有一定傷害。

1.5 季銨鹽類由多種機制共同作用：①抑制細菌在氧化分解葡萄糖過程中所需酶，阻礙細菌獲得能量；②作為表面活性劑降低膜表面張力，增加其通透性，使細菌細胞膜破裂；③使細菌蛋白質變性。對眼角膜有一定損害。

不同抑菌劑的效果不同，發揮抑菌作用的環境條件不同，對眼睛刺激或損傷的程度也不同。因此，若想讓抑菌劑充分發揮作用并降低其對眼睛的傷害，需要在不同的條件下選擇不同抑菌劑并控制其用量。

2 抑菌劑在應用中的問題

2.1 局限性許多眼用制劑中會加入抑菌劑，但抑菌劑在不同藥物中產生的效應不同，有時會出現抗菌能力不強，配伍禁忌等問題。比如，部分抑菌劑在藥劑配置或者應用過程中易被塑料瓶和輔料吸附，導致抑菌劑在藥劑中的濃度下降，可能會失去有效抗菌能力[3]。因此，通過實驗所得的抗菌能力數值在實際應用中并不能達成。如Du Bois SK以葡萄球菌為研究對象，針對葡萄球菌對硫柳汞、硝酸苯汞、氯化汞等抑菌劑的敏感性實驗。實驗中測得的敏感程度與實際敏感程度并不能達成一致[4]。國內外醫學研究者都對眼科藥物被污染的問題進行過深入研究。經實踐統計，患者所使用的滴眼液污染率達到了28%[5]。而滴眼液的污染可能造成眼部感染，帶來結膜炎、眼瞼炎、眼內炎和角膜潰瘍，進而威脅視力[6]。

2.2 危害性抑菌劑在實際應用中導致眼表損害的問題也普遍存在。在抑菌劑導致眼表損害的實驗中，使用含抑菌劑滴眼液的患者中有疼痛和不適的比例為57%，而在無抑菌劑組內有疼痛與不適的比例則為28%；有抑菌劑組有結膜體征的比例達到了53%，無抑菌劑組為33%；點狀角膜炎的發生率在有抑菌劑組為14%，無抑菌劑組為6%。另有調查顯示，日本生產的雙氯芬酸鈉滴眼液在被患者使用后出現了明顯的點狀角膜上皮損害，調查顯示這種藥劑滴眼液含有抑菌劑硫柳汞，而美國生產的以山梨醇作為抑菌劑的雙氯芬酸鈉滴眼液使用后并未出現這種病變[5]。

同時，部分研究者對含抑菌劑和無抑菌劑滴眼液也分別進行了實驗。實驗表明使用無抑菌劑滴眼液時眼壓、角膜觸覺、靜息心率、血壓等指標均為出現明顯異常。還有研究顯示，長期使用含有抑菌劑的抗青光眼滴眼液極有可能導致結膜組織變化，并且可能降低青光眼的手術功效。另外，抗青光眼滴眼液還有可能導致嚴重的結膜損害[7][14]。可以看出，抑菌劑可對眼表造成十分嚴重的損害。

3 國產氧氟沙星滴眼液中抑菌劑的使用現狀

在楊美琴等[8]所測試的28個氧氟沙星滴眼液生產處方中，4個處方(14.3%)未添加抑菌劑，16個處方(57.2%)使用季銨鹽類抑菌劑，6個處方使用尼泊金酯類抑菌劑，1個處方使用硫柳汞，1個處方使用三氯叔丁醇。其中使用季銨鹽類抑菌劑的處方中季銨鹽的濃度差異很大，最高濃度為200μg/mL，最低僅為10μg/mL。而使用硫柳汞的處方中，硫柳汞濃度達到150μg/mL，高于氯霉素滴眼液中的20～80μg/mL[9]。

選擇添加抑菌劑的處方中抑菌劑含量最低者和未添加抑菌劑的4個處方進行抑菌效力測試，從結果可以看出，在第七天，樣品中細菌全部死亡，而真菌數下降了約3.01g，遠超過《中國藥典》二部附錄“抑菌劑效力檢查法指導原則”中對微生物數量下降數量級的控制要求。

未添加抑菌劑的處方依然起到了滅菌的效果，是因為氧氟沙星本身即有抑菌的能力。文獻報道，氧氟沙星對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)值均為5.9mg/L[10]，而在氧氟沙星滴眼液中，氧氟沙星濃度達到3mg/mL。因此，即使不添加抑菌劑，氧氟沙星滴眼液也有達標的抑菌效能。

由于抑菌劑本身可能造成的危害，保證抑菌能力的前提下，抑菌劑濃度應越低越好。然而，即使氧氟沙星本身有著良好的抑菌效能，在氧氟沙星滴眼液中添加抑菌劑的現象依然普遍存在，并且抑菌劑濃度較高，這反映出了制作眼用制劑過程中使用抑菌劑的盲目性。

4 無抑菌劑眼用制劑的發展

抑菌劑各自有各自的不足之處，有的抗菌能力不強；有的易發生配伍禁忌；有的可能被包裝瓶和輔料所吸收。同時，它們對眼表的損傷問題也逐漸被關注到。因此，當今市場對無抑菌劑眼用制劑的青睞程度可想而知[11]。如今，氧氟沙星滴眼液已有多個未添加抑菌劑的產品上市，而其它處方也有望實現去除處方中的抑菌劑[8]。

其實，許多眼用制劑的活性成分(active pharmaceutical ingredient,API)本身即有一定的抑菌能力，而低溫保存和正確的使用方法也可在一定程度上抑制微生物的污染。Gillian BO[12]等將金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、黑曲霉菌、白色念珠菌分別接種于20多種不含抑菌劑的滴眼液中，2℃～8℃保存并于不同的時間取樣培養記數，結果微生物數量均有一定程度的下降。而在Stevens[13]的研究中，在醫院護士和醫生的操作下，滴眼液的污染率僅為2.3%和2.2%。

作為第四代氟喹諾酮類代表藥物之一的加替沙星就有著良好的抑菌活性。馬永付等[14]制備了無抑菌劑加替沙星眼用凝膠。抑菌功效試驗表明：無抑菌劑的加替沙星眼用凝膠對革蘭陽性菌(金黃色葡萄球菌)、革蘭陰性菌(大腸埃希菌和銅綠假單胞菌)均有抑制作用，對真菌(白色念珠菌和黑曲霉菌)也有抑制作用，符合抑菌劑抑菌效力判斷標準。可見加替沙星眼用凝膠可以不加入抑菌劑。

5 合理使用眼用制劑

調查顯示，多劑量藥物每天使用兩次，在1、2周內會經常受到細菌污染[15]，這也是眼用制劑基本都會添加抑菌劑的原因。如今，大多抑菌劑的主要問題，在于其公認的毒副作用，可能損傷和刺激眼部組織。其次則是抑菌效能不達標。

因此，患者在使用眼用制劑時應掌握好用量，使用滴眼液時將1～2滴藥水滴入下眼瞼和眼白之間，不要直接滴到眼球上，降低抑菌劑對眼表的損傷。另外，在使用滴眼液前洗凈手，使用時防止手或其他物體觸及滴眼瓶嘴，使用后低溫保存。這些正確的使用方法和保存手段都可以防止滴眼液受到污染。

一些慢性疾病如青光眼、干眼綜合癥患者，反復接觸眼用抑菌藥物會增加不良反應可能性，如導致內皮細胞損傷、上皮細胞水腫、球狀角膜病變等，使患者面臨風險。對于青光眼患者，眼用藥物與上皮長期接觸導致慢性刺激和結膜下纖維化，還會增加小梁切除手術失敗的風險。因此，較少的日常眼部給藥，較低的防腐劑濃度或者新的配方，都有助于減小患者的眼表損傷[16]。

另外，即使眼用制劑中添加了抑菌劑，在使用過程中也不可避免地會受到微生物污染，對于滴眼液、滴眼膏等，一旦開封后超過一個月，要注意及時丟棄，不可長時間使用。

6 總結

眼用藥物中抑菌劑對患者眼部的傷害作用已經引起了廣泛的關注，是否應添加抑菌劑也受到了許多學者和專家的質疑。如今，雖然眼用制劑的質量在逐步提高中，但仍有潛在風險[17]，如向眼用制劑中盲目添加過量抑菌劑的情況依然存在。藥學工作者繼續深入研究不同抑菌劑的作用機理和效果，嘗試無抑菌劑的眼用制劑處方，患者以正確的方式選擇和使用眼用制劑，才能使眼用制劑的使用更加安全有效。