糖尿病腎病發病機制的研究進展

馬玉杰　李燦

【摘要】糖尿病腎病是糖尿病的一種嚴重微血管并發癥，是導致患者患慢性腎衰竭，最后行腎臟替代治療的主要原因之一。糖尿病腎病有其復雜的發病機制，到目前仍未有明確結論，很多學者認為可能與以下因素有關，如：遺傳因素、代謝紊亂、氧化應激、炎性反應及細胞因子、自噬等。

【關鍵詞】糖尿病腎病;發病機制;氧化應激;炎癥反應及細胞因子;自噬

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.31..02

隨著經濟發展和生活水平的提高，糖尿病患病率明顯升高，糖尿病腎病的患病人數也在不斷增長。研究DN的發病機制有利于疾病的診治和延緩病情的進展。

1 遺傳因素

據研究遺傳因素在糖尿病腎病的發生發展中起著重要作用。DN受多種基因的影響。其與調節血管緊張素系統的ACE基因;AGEs受體基因;AR基因;導致脂代謝異常的APOE基因;氧化應激反應的HP基因;引起各種炎癥因子釋放增加的CCR5基因、VEGFA 基因和EPO基因等有關。在多基因的作用下導致了一部分糖尿病患者腎臟受損。MiRNA在DN中過度表達，導致了DN患者出現蛋白尿、高血糖狀態，進而導致疾病的發生及發展。

2 代謝紊亂

2.1 高血糖

有研究認為糖尿病患者的高血糖狀態是導致其出現代謝異常通路，進而罹患糖尿病腎病的始發因素。在持續的高血糖水平下，患者體內葡萄糖氧化的提升和線粒體活性氧的生成增加的共同作用下加劇氧化應激，加快了細胞凋亡的速度和DNA損傷的程度，從而導致了腎小管和間質纖維化。

2.2 多元醇通路激活

以醛糖還原酶為限速酶的多元醇代謝通路在長時間的高血糖情況下被激活，葡萄糖在還原型輔酶Ⅱ作用下被大量的轉化成山梨醇，大量堆積的山梨醇升高了細胞內滲透壓，導致細胞水腫和損傷，使腎小球硬化程度加重速度加快，并使腎小管纖維化加劇[1]。并且細胞內下降的谷胱甘肽水平使細胞受到了滲透性損傷，結構及功能產生異常的細胞影響了腎小管及腎小球的功能。

2.3 非酶糖基化及晚期糖基化終末產物（AGEs）

晚期糖基化終產物（AGEs）是在葡萄糖和游離氨基酸或組織蛋白在高血糖狀態下相結合時最終產生的物質。在患糖尿病情況下，AGEs在患者體內的水平與其發生糖尿病并發癥的概率和嚴重程度呈現正相關，并會導致DN患者腎功能受損。Sebekova等[2]研究表明，給予含有大量AGEs飼料6周的殘存腎臟大鼠模型中，其出現了與腎小球濾過率改變無關的蛋白尿，腎臟重量較前增多，這說明腎臟因富含AGEs的飼料受到了損傷。

2.4 蛋白激酶C

在人體各組織中大量存在，調節細胞的增殖、分化和凋亡的蛋白激酶C是其中一種與細胞內信號轉導相關的蛋白激酶。張曉東等[3]提出，二脂酰甘油作為蛋白激酶C胞內的主要物質直接參與激活蛋白激酶使內皮功能產生障礙;腎小球內皮硬化、增殖與過度表達的二脂酰甘油血管內皮生長因子、ET-1及血管黏附分子有關，發生血栓性微血管病和組織炎癥反應與纖溶酶原激活物抑制劑-1的過度表達相關。

2.5 脂代謝異常

糖尿病患者在糖代謝異常的同時常伴有脂代謝異常，血脂異常對DN的發生發展有不可忽視的危害。嚴重不規則增生的大鼠腎小球基底膜，中重度增生的系膜基質，局部空泡化、足細胞集中、足突增粗及倒伏、足細胞數量減少的腎小球都是由于高膽固醇血癥產生的病理改變[4]。

3 氧化應激

氧化應激是由自由基在體內產生的一種負面作用，是DN發病最關鍵的因素之一。下列各種通路（如PKC、MAPK和JAK/STAT等）都是由在腎臟固有細胞中作為信號分子的活性氧激活的，多種級聯反應最后損傷了細胞[5]。氧化應激可改變腎臟血流動力學，損傷腎小球內皮細胞，導致基質在系膜細胞外沉積及增厚腎小球基底膜。在糖尿病腎病患者中導致發生氧化應激的兩種主要方式是NADPH氧化酶和功能障礙的線粒體[6]。

4 炎癥反應和細胞因子

4.1 炎癥反應

有研究表明，CRP、MCP-1、IL-8和TNF等各種釋放增多的炎性因子，促使巨噬細胞浸潤，引起腎小球基底膜生成增加和降解變少并且加劇腎小管纖維化，導致腎小球硬化增快[7]。

4.2 細胞因子

最近有學者提出，TGFβ、VEGF、CTGF等細胞因子的激活導致患者罹患糖尿病腎病并促進了其病程進展[8]。在大量細胞因子的共同作用下，一連串的炎癥信號通路被喚醒，加劇了腎小管及間質纖維化、增厚了細胞外基質，導致了患者進入慢性腎衰竭階段。

5 自 噬

目前有學者認為自噬與腎小管上皮細胞、足細胞內環境穩定有著緊密關聯，有可能成為治療DN新的途徑。肥胖型患者與非肥胖型患者比較，自噬行為在肥胖型患者近端腎小管上皮細胞中活躍程度下降，由此可見自噬行為減少有可能是導致肥胖型糖尿病患者腎臟結構及功能受損的原因[9]。

6 小 結

DN的發病機制與遺傳因素、代謝紊亂、氧化應激、炎癥反應和細胞因子、自噬等多種因素密切相關。各個因素通過各自的作用以及相互之間的影響導致疾病的產生和病情進展。目前DN的發病機制還沒有明確的闡述和結論，研究清楚其發病機制對更好地預防和治療該病有著積極意義。

參考文獻

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