帕金森病發生的腸道多巴胺調控機制

郭建華，楊小英，白占濤

(1.延安大學生命科學學院；2.多肽藥物研究中心；3.陜西省區域生物資源保育與利用工程技術研究中心，陜西延安716000)

多巴胺(Dopamine，DA)是哺乳動物大腦中主要的兒茶酚胺類神經遞質，它控制著運動、認知、情感、攝食、內分泌調節等多種功能[1]。除此之外，DA在外周也有廣泛分布，其中腸道DA的主要來源為黏膜上皮細胞和腸神經系統[2]。DA是參與大量神經性疾病與腸道炎性疾病以及維持正常生理過程的重要神經遞質，被廣泛關注[3]。

PD是一種常見的神經退行性疾病，以黑質和紋狀體多巴胺能神經元的逐漸喪失為主要病理特征[4，5]。PD患者常出現胃腸功能障礙，如胃排空障礙、十二指腸潰瘍和便秘等癥狀[6-8]。調控胃腸功能的神經網絡十分復雜，包括中樞神經系統、自主神經系統和腸神經系統(enteric nervous system，ENS)[9]。ENS由腸壁內肌間神經叢和黏膜下神經叢共同構成，位于食管、胃臟、小腸與結腸內層組織的鞘中，含有神經細胞、神經遞質、蛋白質和復雜的環行線路[10]。ENS研究證實，胃腸功能紊亂是由ENS和迷走神經背側運動核異常所介導的[11]。此外，ENS功能紊亂與中樞神經系統(CNS)功能調控密不可分，將胃腸道與CNS聯系起來的神經-內分泌網絡稱為腸-腦軸，是體內唯一由中樞神經、腸神經和自主神經共同支配的系統，在胃腸疾病發病作用中頗受重視[12，13]。

在PD非運動癥狀中，便秘是最常見的胃腸道癥狀，見于70%～80%的PD患者[14]。據報道，PD患者結腸平滑肌層的DA含量低于正常人[15]，這表明腸多巴胺能系統的損害是導致PD胃腸道功能障礙的一個重要因素，DA能系統與胃腸運動調控是PD發生的新機制。

1 多巴胺系統概述

1.1 多巴胺結構

DA是兒茶酚胺類神經遞質，為單一苯環基團結構。合成DA的前體物為酪氨酸，經過兩部反應轉化為DA。首先由酪氨酸羥化酶催化酪氨酸合成左旋3，4-二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)，再由芳香族氨基酸脫羧酶進一步催化DOPA產生DA[16]。DA合成后貯存于囊泡內，以胞裂外排方式釋入突觸間隙，與突觸后DA受體結合，發揮其生理功能[2]。

1.2 多巴胺能系統

大多數含有DA的細胞一般來自單個胚胎細胞群，該細胞群起源于中腦-間腦連接處并投射到各種前腦靶標。這些長軸突DA細胞在認知和運動中占有重要地位。研究顯示，細胞群可劃分為幾個標稱系統[16]：(1)黑質紋狀體系，起源于黑質的透明帶(SNc)，它是最能表現運動功能的體系。(2)背側紋狀體系，主要投射到大鼠的尾狀殼核。(3)更為內側的是中腦邊緣和中皮質多巴胺系統，其對于激勵功能有重要作用，由腹側被蓋區域(VTA)相關的DA細胞產生。由于中皮質和中腦邊緣多巴胺神經元之間有大量重疊，這兩種系統通常統稱為中腦皮質邊緣多巴胺系統[17]。

人體內DA有3種來源：免疫細胞合成和釋放多巴胺，周圍神經系統(PNS)和CNS[18]。DA作為中樞神經系統重要的兒茶酚胺類神經遞質，通過其特異的受體發揮多種生理功能。多巴胺受體(DAR)分為D1～D5五種，屬于七個跨膜區域組成的G蛋白偶聯的受體家族。根據它們的生物化學和藥理學性質，可分為D1類和D2類受體。D1類受體包括D1和D5受體。D2類受體包括D2，D3和D4受體，每個DAR對多巴胺顯示出不同的親和力[19]：DAR3>DAR5>DAR4>DAR2>DAR1，分別為Ki(nM)=27，228，450，1705，2340。

2 帕金森病與多巴胺

2.1 帕金森癥與腦內多巴胺

PD是一種典型的神經退行性疾病，其退行性過程表現為CNS和ENS的特定神經細胞內包涵體的逐漸增多與發展，內含物主要由錯誤折疊的蛋白質和α-突觸核蛋白的聚集體組成[20]。臨床特征表現有嚴重的運動障礙，包括無法控制的震顫，姿勢失衡，運動緩慢和僵硬。這種疾病的主要病理標志是黑質致密部中產生DA神經元明顯減少，從而導致紋狀體中DA的急劇減少，顯著特征是中腦中DA神經元的優先喪失[21]。

DA占所有腦內兒茶酚胺類神經遞質含量的80%。合成DA的腦區及其纖維投射組成四條通路:(1)黑質紋狀體束；(2)中腦邊緣系統束；(3)中腦皮質束；(4)結節漏斗束[22]。

一般應用原位雜交法來研究DA受體mRNAs在腦內的分布。D1和D2受體基因在腦內表達廣泛。D1R主要表達于尾殼核(CPu)、伏隔核(Acb)、視束(OT)、腦皮層(Cx)和杏仁核[18]。D2R主要在腦的CPu、OT和Acb中表達，在黑質和腹側被蓋部(VTA)也有表達[19]。大鼠腦D3R的mRNA分布僅限于Callija島、伏隔核、下丘腦和丘腦，以及小腦中的某些區域[22]。D4R的mRNA高度表達在前額葉皮層、杏仁核、嗅球、海馬、丘腦和中腦。D5R僅在海馬、外側乳頭體核和下丘腦束旁核表達[21]。

Braak等人[23]將PD分為6個神經病理疾病階段。在疾病癥狀的初始階段(1-2期)，包涵體局限于延髓/腦橋被蓋和嗅球/前嗅核。隨著病情的進展，中腦病變，特別是黑質致密部中受到影響(3-4期)，患者在此期出現臨床癥狀。在最后階段(5-6期)，病理從顳中腦皮層延伸到鄰近的成熟新腦皮層的高階感覺聯合區，進一步擴展到一級感覺聯合區、運動前區，表現出現多種臨床現象。

目前用于散發型帕金森病神經病理學診斷的標準，只能區分臨床表現的病例，且大致區分PD病變的初始、中期和終期階段。此外，由于老年人的大腦經常受到不止一種神經退行性疾病的影響，有很大比例的PD患者表現出與自閉癥(autism spectrum disorders，ASD)相關的病理狀況，并且在PD診療過程中發現，黑質并不是大腦中第一個發生與PD相關病變的結構[24]。因此，尋找PD發病根源及確定PD發病不同階段的診斷標準是治療PD癥的重中之重。

DA的部分受體對于改善PD運動障礙具有重要意義。在多巴胺能系統中，中腦邊緣DA系統優先支配D3受體，而D2受體是黑質紋狀體DA系統的靶標[25]。目前經過大量實驗與臨床研究，形成了以左旋3，4-二羥基苯丙氨酸(L-DOPA)治療PD的發展[26，27]。研究表明，D3R部分激動劑不但能改善運動障礙的副作用，且不影響L-DOPA治療PD的療效[25]，研究D3R類藥物，尤其是部分激動劑，已經成為當前治療PD的一個新方向。對D2樣受體調節PD的研究中發現，D2受體在未治療中升高，但在長期使用L-DOPA治療PD的患者中，D2受體通常不受影響或下調[19]。因此研究PD患者DA的含量分布，及相關受體激動劑與拮抗劑的作用，是深入研究PD治療機理及PD癥DA受體靶向藥物研發的補充。早期發現紋狀體DA耗竭量與PD癥中觀察到的運動缺陷之間存在強相關性[24]，因此長期以來一直強調DA在運動控制中的作用，但DA對于治療PD的病理機制還很模糊，且L-DOPA的治療對人體的副作用及不良反應較多，如食欲不振、失眠、出現幻覺，甚至精神抑郁等[26]。因此，對于L-DOPA治療PD引起的共性病及腦內DA能系統的平衡調控，是目前診療PD的難點和重點。而通過補充腸道DA進行調節腸道運動及食欲調控，進而減緩PD的共性病癥狀，可能是治療PD的新途徑。

2.2 帕金森病與腸道多巴胺

小鼠腸道中DA可以從不同來源產生，包括ENS、腸上皮細胞、腸道微生物及某些免疫細胞[28]。ENS包括感覺神經元、中間神經元、運動神經元和腸神經膠質細胞，大多數神經元表達分泌多種神經遞質。

DA及其受體在結腸肌層、肌間神經叢、黏膜上皮細胞及固有層免疫細胞上均有分布[18]，證明DA可直接作用于腸道肌層或肌間神經元上的相應受體，對腸道運動發揮直接或間接的調節作用。其中肌層及肌間神經叢上的DA受體D1R、D2R和D5R介導DA對結腸動力有抑制作用[15]，D2R在胃腸道不同部位均有表達，參與調節胃腸道動力[19]。因此腸道多巴胺功能紊亂可導致胃腸道運動功能紊亂。

胃腸功能紊亂是PD的一個公認特征，可能是由ENS中類似的退行性過程引起的[11]。研究發現，70%的PD患者存在胃腸動力異常。在PD發病早期，患者出現明顯的胃腸神經功能紊亂等非運動癥狀，如消化道運動遲滯、吞咽困難、胃排空延遲、頑固性便秘等，且時間比運動性癥狀提前12～18年[20-24]，隨著PD的發生與發展，這些非運動癥狀往往在逐年加重。結合ENS在腸道運動中的重要作用，研究者指出，在PD患者中，腸神經變性早于中樞神經變性的發生[23]。PD患者的ENS中有α-突觸核蛋白沉積[29]，而α-突觸核蛋白是PD癥的重要病理因素之一。我們最早發現腸神經元α-突觸核蛋白病理的時間點是在PD臨床表現發生前10年[30]，從胃腸道活檢組織中檢測到α-突觸核蛋白構象變異體，可作為PD的潛在生物標記[31]。因此，ENS是PD病理過程的切入口。

胃腸道感覺神經沿迷走神經、內臟神經和盆腔神經3條主要通路進入中樞神經系統[19]，迷走神經背側核(DMV)為大部分胃腸道提供副交感神經支配。迷走神經支配咽、喉和內臟器官，含有軀體運動、內臟運動、內臟感覺、軀體感覺四種纖維，有30000～80000條迷走傳入神經以9∶1的比例向腸道供應周圍神經束的傳入傳出纖維[32]，迷走神經初級傳入神經支配的平滑肌層和粘膜層與腹腔分支供應腸近十二指腸到降結腸遠端部分，因此迷走神經是腹腔到大腦的主要傳入通路[33]，了解迷走神經信號的誘導和傳遞可能對情緒及認知障礙治療策略具有重要意義。

DA是運動過程中中腦邊緣獎賞通路的一部分[34]，適度的運動可以誘導多巴胺的產生，而迷走神經可以誘導腎上腺產生多巴胺[35]。多巴胺在運動中的作用也通過使用D1典型拮抗劑布他拉莫(butaclamol)在體內得到證實[36]。并且，通過激活D1受體可以增強認知能力，是PD中公認的研究結果[37]。

中樞DA水平的降低導致結腸多巴胺1型和2型受體表達減少，是腸道運動能力下降的主要原因[38]。PD患者的腸道與正常人相比，其結腸平滑肌層具有較低含量的DA，人類肌間神經元也有報道腸道DA在帕金森病患者中被耗盡[15]，表明腸多巴胺能系統的紊亂是導致PD胃腸道功能障礙的一個重要因素之一。研究者還發現，PD發病過程始于腦干(腦干連接迷走神經背側核)，并通過基底部、中腦和前腦的敏感區域，直到大腦皮層病變，表明DMV是帕金森病中最早的中樞神經系統病理部位之一[39]。由此猜想，PD癥的最初病理標志是由ENS功能紊亂及腸道DA減少所導致的胃腸疾病障礙，隨著病理時間推移，通過迷走神經與副交感神經支配，影響CNS腦區出現病變，最后表現出PD運動癥狀。

3 總結與展望

帕金森綜合征是一種多發的神經系統疾病，其臨床表現包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態障礙等運動癥狀，同時患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動障礙，對人體的日常生活造成嚴重危害。截至目前，PD的治療仍舊是世界性的難題。而胃腸道和大腦之間的雙向信號對維持體內平衡至關重要，并在神經(中樞和腸神經系統)、激素和免疫水平上受到調節。結合PD患者普遍存在胃腸功能障礙這一顯著病癥，應特別強調胃腸功能障礙是本病最初的病理事件之一。此外，DA在PD患者腸道中的分布與含量明顯降低，且PD患者腸神經變性早于中樞神經變性，腸道ENS功能紊亂與腸道DA分布與含量的降低，導致胃腸功能紊亂，通過迷走神經與副交感神經支配，沿腸-腦軸通路，進而引起CNS中腦出現病變，黑質多巴胺能神經元和紋狀體多巴胺逐漸喪失，影響機體運動功能和非運動功能發生異常變化，PD臨床癥狀得以出現。因此，在帕金森癥的診斷與治療中，應首先確診腸道運動功能障礙及外周免疫功能變化，而DA及相關受體對胃腸功能的調控，可能是一個關鍵的PD治療靶點。

目前有關于多巴胺沿腸-腦軸對PD腸道運動障礙的研究仍存在局限性，因此需更多針對多巴胺能系統、腸神經系統及中樞神經系統之間相互作用的分子機制的研究，從而更進一步的了解PD發病機制，有助于臨床深刻理解相關機制，并針對PD患者研發更精準的治療藥物與治療策略。