單純血小板增多為表現(xiàn)的慢性髓性白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)*

陳 楠，朱建鋒，陳 樸，王蓓麗,2，郭 瑋,2△

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院檢驗(yàn)科，福建廈門 361015)

慢性髓性白血病(CML)屬于骨髓增殖性腫瘤(MPN)，以外周血白細(xì)胞升高，血涂片見(jiàn)幼粒細(xì)胞及嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多為表現(xiàn)，骨髓有核細(xì)胞增生極度活躍，伴粒系核左移，且多有脾臟腫大[1]；而原發(fā)性血小板增多癥(ET)主要以外周血血小板顯著升高，骨髓巨核細(xì)胞顯著增生及特殊的巨核細(xì)胞形態(tài)為特點(diǎn)。有少數(shù)CML僅表現(xiàn)為單純血小板增高[2]，初診時(shí)極易與ET混淆，后經(jīng)細(xì)胞遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)費(fèi)城染色體(Ph)陽(yáng)性得以確診。2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)造血與淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定，如有BCR-ABL1融合基因則排除ET診斷，對(duì)于Ph陽(yáng)性的單純血小板增高患者應(yīng)診斷為以血小板升高為特征的慢性髓性白血病(CML-T)[3]。CML-T血常規(guī)常表現(xiàn)為血小板升高，伴嗜堿性粒細(xì)胞增高，臨床上未見(jiàn)脾腫大；骨髓巨核細(xì)胞以體積較小的少分葉或不分葉核巨核細(xì)胞為主。本文報(bào)道CML-T患者1例，并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧。

1 臨床資料

62歲患者，女，因“體檢發(fā)現(xiàn)血小板升高1 d”就診。無(wú)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)酸痛、口腔潰瘍、脫發(fā)等癥狀。體格檢查：一般情況可，肝脾未觸及腫大。血常規(guī)檢查：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.69×1012/L，血紅蛋白140 g/L，血小板計(jì)數(shù)2 387×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.48×109/L，白細(xì)胞分類：中性粒細(xì)胞百分比63.0%，淋巴細(xì)胞百分比27.0%，單核細(xì)胞百分比3.0%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比2.0%，嗜堿性粒細(xì)胞百分比3.0%，晚幼粒細(xì)胞百分比2.0%。血涂片顯微鏡觀察血小板明顯增多且偶見(jiàn)中性中幼粒細(xì)胞(圖1A)。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色(NAP)積分正常。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查：骨髓增生明顯活躍，髓象中粒、巨二系增生明顯活躍，且粒系呈輕度核左移；巨核細(xì)胞見(jiàn)少量呈不分葉狀；紅系未見(jiàn)異常。片中血小板成簇、成堆多見(jiàn)(圖1B)。骨髓活檢：鏡下骨髓造血組織約占骨髓面積50.0%，造血組織三系細(xì)胞均可見(jiàn)，巨核系易見(jiàn)，呈簇狀生長(zhǎng)(圖2A)。常規(guī)染色體G帶核型分析：46，XX，t(9;22)(q34;q11.2)[18]/46XX[2](圖2B)。分子生物學(xué)檢查：JAK2 V617F/rs77375493、JAK2 EXON12、MPL W515L/rs121913615、MPL W515K/rs121913616、CALR基因突變陰性。BCR-ABL1融合基因定性陽(yáng)性，內(nèi)參基因RNA 9.42×105copy/μL；BCR-ABL1 210RNA 9.42×105copy/μL；BCR-ABL1 210定量100.0%；BCR-ABL1融合陽(yáng)性。

注：A為外周血涂片(瑞-吉氏染色，×400)，血小板明顯增多及偶見(jiàn)中性中幼粒細(xì)胞；B為骨髓涂片(瑞-吉氏染色，×400)，骨髓巨核細(xì)胞以少分葉巨核細(xì)胞為主。

本文中該患者“體檢發(fā)現(xiàn)血小板升高1 d”就診，血常規(guī)白細(xì)胞僅輕度升高，外周血涂片鏡檢嗜堿性粒細(xì)胞比例升高，偶見(jiàn)幼粒細(xì)胞，超聲未見(jiàn)脾腫大。初步診斷為原發(fā)性血小板增多癥，并予阿司匹林及羥基脲治療。進(jìn)一步完善MPN相關(guān)基因檢查：JAK2 V617F、JAK2 EXON12、MPL W515L、MPL W515K、CALR基因突變陰性；染色體核型分析20個(gè)分裂間期細(xì)胞，顯示18個(gè)細(xì)胞出現(xiàn)t(9;22)染色體易位；分子生物學(xué)檢查BCR-ABL1融合基因陽(yáng)性診斷為CML，因僅單純以血小板增多為表現(xiàn)，故最終診斷為CML-T。

注：A為骨髓活檢(H-E染色，×400)，以單圓核、少分葉巨核細(xì)胞為主；B為染色體G帶核型分析結(jié)果，18個(gè)細(xì)胞顯示t(9;22)(q34;q11.2)。

2 討 論

文獻(xiàn)報(bào)道CML-T以女性患者較為多見(jiàn)[4-5]，但原因尚未明確。由于病例數(shù)量較少，無(wú)確切年齡分布。發(fā)病也可見(jiàn)于兒童，ANGUITA等[6]報(bào)道1例5歲半女童，血小板計(jì)數(shù)2 200×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白正常，白細(xì)胞分類嗜堿性粒細(xì)胞比例占5%，脾輕度腫大，未治療失訪。該疾病亦見(jiàn)于老年患者，GHOSH等[7]報(bào)道1例75歲女性，血小板計(jì)數(shù)1 800×109/L，血紅蛋白105 g/L，NAP積分正常，嗜堿性粒細(xì)胞未見(jiàn)增多，無(wú)脾腫大，骨髓巨核細(xì)胞有少分葉現(xiàn)象，患者3個(gè)月后死于消化道大出血。CML患者集落形成前體細(xì)胞數(shù)量常增加，導(dǎo)致嗜堿性粒細(xì)胞增多[8]；CML中細(xì)胞增殖能力及成熟能力均增強(qiáng)，致使骨髓中的幼粒細(xì)胞溢出至外周血。故外周血中幼粒細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞增高是CML的典型表現(xiàn)，同樣在CML-T中較常見(jiàn)。本文中該患者外周血能見(jiàn)幼粒細(xì)胞且嗜堿性粒細(xì)胞比例增高與文獻(xiàn)[8]報(bào)道相符。MICHIELS等[4]總結(jié)了31例患者，9例患者未見(jiàn)嗜堿性粒細(xì)胞描述，其余22例患者中18例患者嗜堿性粒細(xì)胞比例升高，最高達(dá)10%。此外，該報(bào)道中有記錄脾臟大小的20例患者中15例脾臟大小正常，4例輕度增大，1例明顯增大。CML患者由于不同成熟階段粒細(xì)胞浸潤(rùn)紅髓脾索導(dǎo)致脾大，而CML-T白細(xì)胞往往僅輕度升高，故CML-T中患者脾臟常無(wú)腫大表現(xiàn)，這是與ET較難區(qū)別的特點(diǎn)之一。本文患者與文獻(xiàn)[4]報(bào)道相符，無(wú)脾大表現(xiàn)。CML患者NAP積分往往降低甚至為0分，ET患者NAP積分無(wú)特異性，CML-T患者NAP積分可表現(xiàn)為升高、降低或積分為0分，呈現(xiàn)多種情況。KWONG等[9]報(bào)道3例患者中1例NAP積分正常，2例減低。MICHIELS等[10]報(bào)道1例患者NAP積分升高，此特點(diǎn)與ET相似。綜上所述，患者外周血血小板明顯升高，白細(xì)胞僅輕度升高，且嗜堿性粒細(xì)胞升高，NAP積分正常，臨床初診較易考慮為ET，故該患者初期采用羥基脲治療。

CML-T患者骨髓巨核細(xì)胞形態(tài)與典型CML相似，呈現(xiàn)體積減小、少分葉或不分葉現(xiàn)象[5]；而ET患者巨核細(xì)胞呈體積增大，核分葉過(guò)多，“鹿角樣”特征。本例骨髓巨核細(xì)胞形態(tài)以少分葉巨核細(xì)胞為主，此特點(diǎn)不符合ET，可為CML-T的診斷提供線索。同時(shí)文獻(xiàn)報(bào)道CML-T容易向急性白血病轉(zhuǎn)化，羥基脲治療效果不佳；使用伊馬替尼治療后臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)得到明顯改善[4]。為更好地解釋患者出現(xiàn)的上述情況，一些研究人員對(duì)CML-T患者臨床癥狀與分子生物學(xué)之間的關(guān)系進(jìn)行了研究[11]。BCR/ABL1融合基因主要涉及兩部分：ABL第2外顯子及BCR 3種斷裂點(diǎn)m-bcr、M-bcr、μ-bcr。大多數(shù)CML斷裂點(diǎn)位于M-bcr區(qū)的b2-b3或b3-b4外顯子之間，與ABL的a2連接，形成b2/a2或b3/a2融合基因，翻譯產(chǎn)生p210蛋白；m-bcr區(qū)斷裂點(diǎn)在e1-e2之間，形成e1a2融合基因，翻譯p190蛋白，這也是CML常見(jiàn)融合基因；下游μ-bcr區(qū)斷裂點(diǎn)，形成較少見(jiàn)的融合基因c3a2(e19a2)，產(chǎn)生p230蛋白[12-13]。CERVANTES等[14]報(bào)道了6例患者，其中融合基因有4例b3/a2、1例b2/a2及1例b3/a2+b2/a2，認(rèn)為CML-T的上述表現(xiàn)主要與融合基因b3/a2相關(guān)。而EMILIA等[11]研究32例患者BCR/ABL1融合基因位點(diǎn)分析，發(fā)現(xiàn)5例患者融合基因?yàn)閏3/a2、22例為b3/a2、3例為b2/a2、2例為b3/a2+b2/a2，結(jié)果主要為融合基因b3/a2，但由于研究人數(shù)的增加出現(xiàn)了部分融合基因c3/a2，雖然CML-T表現(xiàn)與融合基因b3/a2有一定關(guān)聯(lián)，但因統(tǒng)計(jì)病例數(shù)少，尚需綜合更多案例進(jìn)一步分析，才能明確臨床癥狀與融合基因之間的相關(guān)性。

CML-T患者多以女性為主，少量見(jiàn)于男性；兒童及老年人均有發(fā)生，無(wú)年齡差異。該病起病隱匿，外周血血小板升高，部分患者可見(jiàn)幼粒細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞往往增高，NAP可升高、正常或減低，多無(wú)脾腫大。因與ET較難區(qū)分，早期易誤診為血小板增多癥，預(yù)后較差，較易轉(zhuǎn)為急性白血病。對(duì)于該型CML，本研究強(qiáng)調(diào)對(duì)所有血小板升高的患者，與MPN尤其是ET進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，需要進(jìn)行BCR-ABL1及染色體檢查。