炎癥因子、凝血功能和免疫功能檢驗對評估COPD患者病情嚴重程度的臨床價值*

鄭 黎，董 劍，何建春，趙峻英，陳崇剛

(重慶市大足區人民醫院檢驗科，重慶 402360)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的以慢性氣道炎癥為主要發病機制的疾病，以持續氣流受限為主要特征[1-2]。研究表明COPD是引起患者死亡的第四大疾病[3]，而急性加重是引起COPD病情惡化的主要原因[4]。因此，盡早多角度多指標尋找與COPD病情嚴重程度相關的指標，顯得尤為重要。目前有研究發現COPD患者氣流受阻程度與病情惡化密切相關，而當患者病情惡化無法完成肺功能檢查時，該指標也失去相應價值[5]。COPD患者全身炎性反應情況也是關注焦點，其可能與該病惡化程度相關，而凝血功能和免疫功能等與COPD病情嚴重程度是否相關也值得關注[6-7]。因此，本研究通過探討COPD患者炎癥因子、凝血功能和免疫功能等多因子與病情嚴重程度的相關性，尋找能預測和評估COPD病情惡化的指標，從而提前進行有針對性的治療以改善COPD急性加重期患者的預后。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2018年3月至2020年2月收治的COPD患者179例，按照病情嚴重程度分為COPD急性加重組(103例)、COPD穩定組(76例)，另選擇同期體檢健康者80例作為對照組。收集各組的一般資料，COPD急性加重組患者男59例，女44例；年齡38～81歲，平均(61.91±8.45)歲；體質量指數(BMI)19～28 kg/m2，平均BMI(23.25±1.62)kg/m2。COPD穩定組患者男48例，女28例；年齡37～78歲，平均(60.64±7.78)歲；BMI 18～26 kg/m2，平均BMI(22.96±1.47)kg/m2。對照組男51例，女29例；年齡35～78歲，平均(60.75±7.86)歲；BMI 18.5～28 kg/m2，平均BMI(23.20±1.67)kg/m2。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2納入及排除標準 納入標準：(1)符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[8]關于COPD的診斷標準；(2)年齡≥24歲；(3)臨床資料完整。排除標準：(1)合并肺結核、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺癌及肺間質纖維化等病史者；(2)精神疾病者；(3)合并重要臟器功能不全者；(4)惡性腫瘤者；(5)合并自身免疫性疾病者。

1.3儀器和試劑 美國伯樂Bio-rad Beckman酶標儀，日本Sysmex公司CA7000全自動凝血儀，美國BD公司流式細胞儀。上海卒瑞生物科技有限公司白細胞介素-6(IL-6)試劑盒、白細胞介素-10(IL-10)試劑盒和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)試劑盒；成都協和生物技術有限責任公司凝血4項試劑盒；BD公司提供的CD3-FITC/CD8-PE/CD4-APC。

1.4方法 所有患者入院后第1天進行空腹采血，同期體檢健康者空腹采血，急性加重期患者出院前1 d空腹采血，并嚴格按照《全國臨床檢驗操作規程(第4版)》進行相關指標的檢測，其檢測的指標包括白細胞(WBC)、中性粒細胞(NEUT)百分比、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、IL-6、IL-10、TNF-α、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、D-二聚體、纖維蛋白原(Fib)、清蛋白(ALB)、CD3+、CD4+和CD8+細胞占淋巴細胞百分比。

2 結 果

2.13組相關指標的水平比較 3組間比較，NEUT、PCT、IL-10、TNF-α、PT、APTT、Fib、ALB和CD3+細胞水平差異無統計學意義(P>0.05)，WBC、CRP、IL-6、D-二聚體、CD4+細胞和CD4+/CD8+水平差異有統計學意義(P<0.05)，且WBC、CRP、IL-6和D-二聚體水平隨著COPD病情加重而逐漸增高，而CD4+細胞和CD4+/CD8+水平則逐漸降低。3組間兩兩比較，COPD急性加重組WBC、CRP、IL-6、D-二聚體、CD4+細胞和CD4+/CD8+水平與COPD穩定組和對照組相比，差異有統計學意義(P<0.05)；COPD穩定組CRP、IL-6、D-二聚體、CD4+細胞水平與對照組相比，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2COPD急性加重組患者治療前后相關指標水平比較 與入院第1天相比較，COPD急性加重組患者出院前1 d CRP、IL-6和D-二聚體水平明顯降低(P<0.05)，而ALB、CD4+細胞和CD4+/CD8+水平則明顯升高(P<0.05)。見表2。

表1 3組相關指標的水平比較

表2 COPD急性加重組患者治療前后相關指標的水平比較

2.3各指標與急性加重期的相關性分析 選擇COPD急性加重期治療前后差異有統計學意義的指標進行相關性分析，發現CRP、IL-6和D-二聚體與急性加重期呈正相關，而CD4+細胞和CD4+/CD8+與急性加重期呈負相關(P<0.05)。見表3。

2.4各指標對COPD患者病情的預測價值 運用ROC曲線分析結果顯示，CRP、IL-6和D-二聚體對COPD患者病情加重有一定的診斷價值(P<0.05)，IL-6的AUC為0.732(95%CI：0.790～0.885)，CRP為0.682(95%CI：0.775～0.874)，D-二聚體為0.636(95%CI：0.632～0.765)。當IL-6以32.2 pg/mL作為診斷臨界值時，其預測COPD患者病情加重的靈敏度和特異度分別是82.5%和50.0%。見表4、圖1。

表3 各指標與COPD急性加重期相關性分析

表4 相關指標對COPD患者病情的預測價值

圖1 相關指標預測COPD病情的ROC曲線

3 討 論

COPD由多種炎癥細胞引起，主要累及肺部，嚴重時容易出現呼吸衰竭導致電解質紊亂等情況的發生，還可導致全身慢性并發癥的發生，特別是急性加重期的COPD患者，很容易并發慢性肺源性心臟病或呼吸衰竭等嚴重并發癥[9-11]。肺功能檢測雖然在該疾病診斷中起到重要作用，但在患者病情嚴重時無法完成該檢測，有一定的限制[5]，因此，尋找一些便于檢測、可重復的相關指標，對比分析這些指標在COPD患者病情變化及治療過程中的差異，找出及時有效評估COPD患者病情嚴重程度的指標和方法顯得尤為重要。因此，本研究從不同角度對多個方面的檢驗指標進行分析，探討其評估COPD患者病情嚴重程度的臨床價值。

本研究顯示，COPD急性加重組患者IL-6和CRP水平高于COPD穩定組、對照組和該組出院前1 d的IL-6和CRP水平(P<0.05)。相關性分析及ROC曲線分析發現，IL-6是反映COPD病情加重最有價值的指標，其次為CRP。部分研究結果均顯示，CRP在反映COPD病情加重方面有一定的參考價值[6-7]，與本研究結果相一致，更加說明對COPD患者常規進行CRP檢測具有重要的臨床意義。而IL-6與COPD患者病情嚴重程度的相關性研究則相對較少，其產生的相應臨床價值也不清楚，通過ROC曲線分析IL-6和CRP對COPD患者病情加重預測價值的文獻則更少。本研究的結果說明常規進行IL-6檢測對CODP患者的病情判斷也有一定的臨床價值。IL-6主要是由淋巴細胞和單核巨噬細胞合成，直接參與氣道正常黏膜上皮的炎性損傷，從而誘導中性粒細胞浸潤且促進肝臟分泌CRP[12]。COPD的發生發展與多種炎性細胞激活(如以中性粒細胞為主的炎癥細胞激活)、炎癥因子釋放(IL-6的釋放)及抗炎因子(IL-10)等有關，從而形成極為復雜的炎癥調控系統。COPD除引起肺通氣不足外，常常還會引起肺微血管破壞，導致肺通氣/血流比例失衡而加重病情。肺微血管的破壞常會引發炎性反應的發生，肺微血管的破壞越嚴重其炎性反應可能越明顯，最終引起IL-6和CRP等常見的炎癥因子明顯增高[5]，也與本研究結果相一致。本研究說明IL-6和CRP水平隨著COPD患者病情加重而升高，因此，IL-6和CRP水平高低可間接反映COPD患者病情是否加重。

近年來研究發現，大部分COPD患者存在低纖溶、高凝狀態及血栓前狀態，其原因主要是由于發生病理學改變的肺細小動脈內皮細胞功能紊亂，釋放大量炎癥介質和凝血介質，從而激活凝血機制，導致纖溶系統和凝血功能的異常[13]。由于COPD氣流受限，長期處于慢性缺氧狀態而出現低氧血癥，此外感染、高碳酸血癥和氧化應激狀態等因素均會促進血液凝固，造成COPD高凝狀態[14]。PT、APTT和Fib主要是反饋人體凝血功能的重要指標，而D-二聚體主要是纖維蛋白降解和纖溶系統活化的分子標志物，其血中水平上升是繼發性纖溶的特征表現[15]。在凝血功能相關指標PT、APTT、Fib和D-二聚體的研究中，一些研究表明COPD急性加重期與穩定期患者相比，APTT、Fib和D-二聚體差異有統計學意義(P<0.05)[13-15]。而本研究表明，COPD急性加重組患者凝血功能指標中僅D-二聚體水平高于COPD穩定組、對照組和該組治療好轉后的水平(P<0.05)，顯示D-二聚體是凝血功能相關指標中評價COPD患者病情嚴重程度最有價值的指標，臨床可以常規進行檢測。本研究顯示，COPD患者存在凝血功能異常(D-二聚體水平升高)，且急性加重期更為明顯，說明急性加重期患者存在較高的血栓形成風險。

COPD不僅表現為慢性氣道炎癥，同時還存在全身系統性炎性反應，其中T淋巴細胞亞群在COPD患者氣道及全身炎癥損傷機制中發揮重要作用，并且為免疫系統內功能最重要的一類細胞群[16]。T淋巴細胞主要包括誘導性/輔助性T細胞(CD4+)和抑制性/細胞毒性T細胞(CD8+)。其中CD4+細胞是免疫應答中的主要反應細胞，CD8+細胞主要對靶細胞產生細胞毒作用。通常情況下，CD4+細胞與CD8+細胞相互平衡，從而使免疫應答正常發揮作用。若CD4+/CD8+比值下降，則說明免疫功能低下[17]。本研究表明，COPD急性加重組患者CD4+細胞和CD4+/CD8+水平低于COPD穩定組及該組出院前1 d水平，與有關報道[16]結果相一致，但ROC曲線分析顯示CD4+細胞和CD4+/CD8+的AUC值均小于0.500，二者對COPD患者病情加重的預測價值有限。產生這種現象的原因可能與部分急性加重期的COPD患者受病原微生物入侵致肺部感染有關，加之長期的細菌和(或)病毒反復感染引起機體缺氧，組織細胞尤其是T細胞內無氧酵解增強，間接導致機體免疫功能低下和(或)紊亂，使得CD4+細胞和CD4+/CD8+的檢測結果預測價值相對較低。

4 結 論

COPD患者存在明顯炎性反應、凝血功能異常和免疫功能低下，且隨著病情加重更為明顯。本研究顯示IL-6和CRP可作為評價COPD患者病情急性加重的潛在標志物，IL-6效果更佳。臨床應加強IL-6和CRP的檢測，以預防和控制COPD急性加重。本研究的不足之處在于所選病例數有限，需要大量病例資料進一步探索。