腎上腺髓質素前體中段肽指導ICU膿毒癥患者抗菌藥物治療的應用價值*

許永富，阮輝輝，孔銘顥，王建忠

(同濟大學附屬第十人民醫院急診科，上海 200072)

膿毒癥是機體對感染反應失控而導致的器官功能障礙，嚴重威脅患者生命[1]。有研究表明[2-3]，膿毒癥的發病率呈逐年上升趨勢。應用抗菌藥物是膿毒癥治療的重要組成部分，科學合理的使用抗菌藥物是影響膿毒癥預后的關鍵因素，可縮短住院時間和抗菌藥物使用時間，減少其不良反應[4-5]。臨床上常依據白細胞計數、C反應蛋白及降鈣素原指導抗菌藥物使用，上述指標雖然有其一定意義，但靈敏度、特異度及及時性仍存在較多不足[6]，所以近年來膿毒癥抗菌藥物治療生物標志物的研究成為熱點。腎上腺髓質素前體中段肽(MR-proADM)是從腎上腺髓質前體分子上分離的長度為48個氨基酸的片段，研究發現其有助于膿毒癥的早期診斷[7]，但目前關于其對膿毒癥抗菌藥物治療指導作用的研究甚少。本研究以入住本院重癥監護室(ICU)初步診斷為膿毒癥的患者作為研究對象,通過檢測患者體內MR-proADM水平的變化，探討MR-proADM在指導膿毒癥患者抗菌藥物治療中的臨床價值，旨在為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院ICU 2018年1月至2019年5月收治的膿毒癥患者共80例為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組兩組，每組40例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。納入標準：(1)患者均接受CT、胸片、實驗室檢查等；(2)滿足2016年美國重癥醫學會(SCCM)與歐洲重癥醫學會(ESICM) 聯合發布的膿毒癥3.0診斷標準；(3)預估生存時間>3 d 者；(4)年齡>18歲且≤75歲；(5)患者對本研究內容知情，自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：(1)真菌感染者及非單一致病菌感染(混合感染)者；(2)惡性腫瘤者；(3)近期接受免疫抑制劑治療者；(4)心力衰竭患者；(5)慢性腎功能衰竭患者。本研究符合醫學倫理學標準,并經醫院倫理委員會批準實施,所有治療和檢查均獲得受檢者或家屬的知情同意。

1.2方法 入院后對照組患者根據臨床表現和影像學、痰和血液細菌學、血常規、C反應蛋白、降鈣素原等檢查結果，按照抗菌藥物應用指南確定抗菌藥物使用方法、劑量及是否停藥等，通常情況下持續治療10～14 d。觀察組則在MR-proADM指導下給予抗菌藥物治療，入院后每日測定MR-proADM水平，抽取其清晨空腹靜脈血液4 mL，以3 000 r/min離心5 min。離心處理后，采用EDTA-K2管分離血漿，使用上海江萊生物科技有限公司MR-proADM試劑，采用新型夾心免疫熒光法檢測MR-proADM水平，30 min內出結果。按照測定結果調整抗菌藥物治療方案：(1)若MR-proADM水平小于0.52 nmol/L，則需要停用抗菌藥物。(2)若MR-proADM水平在0.52 nmol/L及以上,但有下降趨勢，則可按照原有方案應用抗菌藥物。(3)若MR-proADM水平在0.52 nmol/L及以上,且持續升高,則需更換原有的抗菌藥物。

1.3觀察指標 兩組患者治療結果指標包括治愈、好轉、放棄治療及死亡，治療總有效率=[(治愈數+好轉數) / (總人數-放棄治療數)]×100%；ICU住院時間及抗菌藥物應用時間；不良反應發生情況：藥物性皮疹、腎毒性、肝毒性、惡心嘔吐。

表1 兩組患者一般資料比較

2 結 果

2.1兩組患者治療總有效率比較 觀察組患者治療總有效率為89.19%(33/37)，對照組治療總有效率為86.84%(33/38)，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療結果比較[ n(%)]

2.2兩組患者ICU住院時間、抗菌藥物使用時間比較 觀察組患者ICU住院時間[(13.32±2.11)d]短于對照組[(14.71±2.49)d]，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組患者抗菌藥物使用時間[(11.42±1.78)d]低于對照組[(13.23±2.61)d]，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者ICU住院時間、抗菌藥物使用時間比較

2.3兩組患者不良反應發生率比較 對照組患者發生過敏反應1例，藥物性皮疹1例，腎毒性1例，肝毒性1例，惡心嘔吐5例，不良反應發生率為22.50%；觀察組發生肝毒性1例，惡心嘔吐1例，不良反應發生率為5.00%。觀察組患者不良反應發生率更低，差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

膿毒癥是急診和ICU患者主要死亡原因之一，嚴重損害人類健康的同時也給社會帶來了巨大的經濟負擔，因此多年來國際醫學界一直致力于“拯救膿毒癥運動”[8-9]。應用抗菌藥物是膿毒癥的重要治療措施，但不合理地使用抗菌藥物勢必會增加細菌耐藥及藥物不良反應發生率，甚至會進一步加重器官功能障礙，影響預后[10]。研究表明實施抗菌藥物管理有助于控制不必要的抗菌藥物處方，并能確保治療效率[11]。目前臨床抗菌藥物使用原則仍在不斷完善，但由于膿毒癥患者感染情況的動態變化，仍缺乏一個可以有效評估患者感染情況并指導抗菌藥物治療的有效方案。

腎上腺髓質素是一種肽類激素，首次從人體的嗜鉻細胞瘤組織中分離出，正常人體大多數器官組織均有輕度表達，主要由血管內皮細胞產生，可引起血管擴張、正性肌力、利尿和支氣管擴張[12-13]。膿毒癥患者腎上腺髓質素表達水平會明顯升高，但由于其生成后快速從血液中被代謝清除，且與血漿中相應結合蛋白結合，難以通過標準免疫測定法檢測。MR-proADM是從腎上腺髓質素前體分子中分離的長度為48個氨基酸的片段，半衰期較長，便于檢測，可間接反映腎上腺髓質素水平[14]。研究發現MR-proADM可作為早期診斷膿毒癥的生物標志物，其診斷靈敏度和特異度均優于降鈣素原[15]，并且其升高程度與膿毒癥的嚴重程度及病死率呈正相關，可以作為判斷膿毒癥預后的一個獨立指標[16]。微循環功能障礙是膿毒癥重要的病理生理表現[17]，有研究表明MR-proADM對微循環毛細血管完整性有破壞作用，同時增加毛細血管滲透性，MR-proADM可以更早地反映器官功能障礙進展[18-19]。微循環功能的早期評估可以作為初始多模式臨床檢查的一部分提供重要信息，并且與使用常規生物標志物或評分系統相比，可提供更準確的評估疾病進展和治療干預效果的方法[20]。理想的標志物應該具備早期診斷和反映病情動態變化的能力，并指導治療干預和決策[21-22]。與滿足這些特征的其他標志物相比，MR-proADM是更好的選擇[23-24]。相對于序貫器官衰竭估計評分和快速序貫器官衰竭估計評分，MR-proADM作為反映器官功能障礙的標志物，具有更客觀和快速的優點，提示針對MR-proADM升高明顯的患者必須選擇對肝腎功能影響小的抗菌藥物，以免加重器官功能障礙[25]。

本研究結果顯示，相對于對照組，觀察組住院時間、抗菌藥物使用時間、不良反應發生率均較低，提示在MR-proADM指導下的抗菌藥物治療，可明顯縮短患者住院時間和抗菌藥物使用時間，減少抗菌藥物不良反應發生率。由于膿毒癥的致病菌不限于細菌，病毒及真菌等感染也可導致膿毒癥[26-27]，目前關于病毒所致膿毒癥與MR-proADM水平相關性研究甚少，但有研究證明甲型流感病毒感染時MR-proADM水平不升高[28]，提示本研究結果可能對病毒感染所致膿毒癥抗病毒藥物管理不具有指導性。而對于真菌性膿毒癥，已有研究證明腎上腺髓質素是在念珠菌屬上皮感染后早期上調的靶基因，這說明可以通過檢測血漿MR-proADM水平指導抗真菌藥物使用[29]。由于膿毒癥的復雜性，多個生物標志物聯合檢測可能比單個生物標志物更有效地用于診斷和治療管理[30-31]。本研究僅根據MR-proADM水平指導抗菌藥物給藥，可能存在較高風險性，若聯合降鈣素原和其他生物標志物也許會得到更精準的治療，有待進一步研究。

4 結 論

在膿毒癥患者抗菌藥物治療管理過程中，根據MR-proADM水平指導抗菌藥物治療，可縮短患者住院時間和抗菌藥物使用時間，降低不良反應發生率，使抗菌藥物使用更科學合理，值得進一步研究并在臨床工作中推廣。