肝硬化食管靜脈曲張的無創(chuàng)診斷

周勝云， 段志輝

邢臺(tái)市人民醫(yī)院 內(nèi)鏡中心， 河北 邢臺(tái) 054000

食管靜脈曲張破裂出血(esophageal varices bleeding,EVB)是肝硬化門靜脈高壓患者最致命的并發(fā)癥之一。雖然近些年止血技術(shù)大有進(jìn)步，但EVB的6周病死率仍然高達(dá)16%～26%[1-2]。因此，對肝硬化食管靜脈曲張(esophageal varices, EV)進(jìn)行早期篩查從而進(jìn)行危險(xiǎn)分層顯得至關(guān)重要。2015年Baveno Ⅵ共識[3]建議一旦確診肝硬化就應(yīng)開始胃鏡篩查。但是肝硬化有代償與失代償期，而只有30%～40%代償期患者出現(xiàn)EV，意味著超過50%的代償期患者進(jìn)行了不必要的內(nèi)鏡篩查，極大地增加了醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。近些年隨著肝硬化無創(chuàng)診斷的發(fā)展，越來越多的代償期肝硬化被確診，而只有出現(xiàn)顯著門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension,CSPH)時(shí)才出現(xiàn)EV。目前診斷CSPH的金標(biāo)準(zhǔn)是肝靜脈壓力梯度(hepatic vein pressuse gradiont,HVPG)[3]。由于HVPG及內(nèi)鏡均為有創(chuàng)檢測，且費(fèi)用昂貴，患者會(huì)有不適感，因此無創(chuàng)預(yù)測EV的診斷方法成為研究熱點(diǎn)[3,5]，比如肝硬度(liver stiffness measurement,LSM)、血小板計(jì)數(shù)/脾長徑(platelet count/spleen diameter ratio,PSR)等可以幫助識別EV[6]。本綜述將概括肝硬化門靜脈高壓EV的無創(chuàng)診斷新進(jìn)展。

1 血清學(xué)檢查

可以無創(chuàng)預(yù)測肝硬化合并EV的血清學(xué)標(biāo)志物不斷涌現(xiàn)。常見的有PLT[7-9]、血清白蛋白濃度、ALT[10]、血清學(xué)聯(lián)合超聲指標(biāo)PSR[8]、Child評分[9]、FIB-4、APRI[11]、ALBI[12]、AAR、S指數(shù)[13]、Forn’s index、Lok指數(shù)、Fibro-index[14]和脾臟硬度測量(spleen stiffness measurement， SSM)[15]等。由于單個(gè)血清學(xué)指標(biāo)對EV的診斷效能較低，因此大部分研究是基于多個(gè)血清學(xué)指標(biāo)，或者血清學(xué)聯(lián)合超聲或其他指標(biāo)。Giannini等[8]研究發(fā)現(xiàn)，PSR是可以預(yù)測EV的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)PSR的臨界值為909時(shí)，PSR診斷EV的陰性預(yù)測值(NPV)為100%。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步進(jìn)行了成本效果分析，發(fā)現(xiàn)PSR比胃鏡在診斷EV方面更經(jīng)濟(jì)、有效。而近期一篇納入21項(xiàng)研究包含2471例患者的Meta分析[15]顯示，PSR診斷EV的總體受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.85(95%CI： 0.78～0.92)，高于其他無創(chuàng)方法(LSM、SSM、APRI、PLT、AAR、Fibro-test、Lok指數(shù))，其中LSM、SSM、APRI、PLT診斷EV的總體AUC分別為0.78、0.66、0.77、0.76，而AST/ALT、Fibro-test、Lok等其他評分的敏感度和特異度均較低。此Meta分析顯示，PSR作為無創(chuàng)診斷EV最佳的方法,可避免39%～70%不必要的內(nèi)鏡篩查[15]。但是對于脾切除或者使用抗PLT藥物的肝硬化患者，PSR的應(yīng)用受限，而且PSR主要應(yīng)用于代償期肝硬化人群，對于失代償期人群需進(jìn)一步研究。2018年，來自中國臺(tái)灣省的一項(xiàng)研究[12]顯示，基于ALBI結(jié)合PLT對高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張(high-risk varices，HRV)的敏感度分別為96%(訓(xùn)練隊(duì)列)、96.8%(驗(yàn)證隊(duì)列)，NPV分別為97.1%(訓(xùn)練隊(duì)列)、98.1%(驗(yàn)證隊(duì)列)，可以安全避免內(nèi)鏡篩查，但是該研究的不足之處在于并非所有患者都進(jìn)行了內(nèi)鏡(金標(biāo)準(zhǔn))檢查，而且內(nèi)鏡檢查的指征不是根據(jù)指南，而是取決于主管醫(yī)師的判斷，此外，患者沒有進(jìn)行瞬時(shí)彈性成像(transient elastography，TE)檢測，無法與Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)對比。綜上，血清學(xué)標(biāo)志物具有簡單、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，但是容易受到患者全身及肝臟炎癥情況、藥物、腫瘤、病因和疾病程度的影響，單一血清學(xué)指標(biāo)診斷效能較聯(lián)合超聲或者其他指標(biāo)偏低，因此，簡單易獲取的血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合其他指標(biāo)構(gòu)建的無創(chuàng)模型有待進(jìn)一步研究，同時(shí)需要關(guān)注不同醫(yī)院之間血清學(xué)指標(biāo)的正常值參考范圍是否一致。

2 超聲

腹部多普勒超聲常用于觀察肝硬化伴隨的形態(tài)學(xué)異常，比如肝臟欠光滑、邊緣波浪形改變等。而在預(yù)測肝硬化合并EV方面，主要的超聲指標(biāo)有：腹水、脾大[7-8]、臍靜脈再通、門靜脈血流逆轉(zhuǎn)[16]、基于脾長徑的聯(lián)合指標(biāo)肝硬度×脾臟直徑/血小板評分(LSPS)[17]、脾腎分流、小網(wǎng)膜囊厚度[18]、膽囊壁增厚(GBWT)[19-20]等。Thomopoulos等[7]分析了17個(gè)與肝硬化EV相關(guān)的因素后發(fā)現(xiàn)，腹水和脾大是重度EV的獨(dú)立預(yù)測因素，而Giannini等[8]發(fā)現(xiàn)只有PSR是EV的獨(dú)立預(yù)測因素，并在后續(xù)的研究中[15]驗(yàn)證了PSR對EV的診斷效能較高。Berzigotti等[17]研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用脾長徑預(yù)測EV的AUC為0.785，LSPS的AUC為0.882，基于脾長徑的靜脈曲張風(fēng)險(xiǎn)評分的AUC為0.909，但是該研究由于EV的比例相對較低，因此可能存在選擇偏倚。de Alcantara等[18]研究發(fā)現(xiàn)，脾腎分流的存在和小網(wǎng)膜增厚均為EV的預(yù)測指標(biāo)，但是該研究是針對青少年的小樣本研究，且該指標(biāo)不易測量，容易出現(xiàn)異質(zhì)性，因此這兩個(gè)指標(biāo)在成人EV中的預(yù)測價(jià)值需進(jìn)一步研究。近年來，Tsaknakis等[19]團(tuán)隊(duì)證實(shí)，膽囊壁厚度可以預(yù)測EV，但是敏感度較低，結(jié)合PLT的聯(lián)合指標(biāo)診斷EV的AUC為0.864。該研究團(tuán)隊(duì)在隨后的研究[20]中應(yīng)用“LSM<9 kPa，GBWT<4 mm”模型，可以安全避免18%的內(nèi)鏡篩查，但是該模型并未與Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比。筆者[21]近期研究發(fā)現(xiàn)GBWT結(jié)合PLT可以避免46%的胃鏡篩查，而HRV的漏診率為4.2%，但該研究為單中心小樣本回顧性，值得今后在全國開展多中心研究。總之，超聲測量單個(gè)指標(biāo)對EV的診斷效能有限，需結(jié)合LSM、PLT等其他指標(biāo)以提高診斷效能。需要注意的是，腹部超聲容易受到腹水、肥胖、胃腸道氣體等影響，因此，基于超聲的簡單易測量的指標(biāo)值得進(jìn)一步開發(fā)和驗(yàn)證，同時(shí)，不同醫(yī)療中心對脾長徑、膽囊壁厚度及其他指標(biāo)的規(guī)范化測量和報(bào)告對提高全國多中心研究的一致性至關(guān)重要。

3 CT與MRI

CT與MRI可以顯示食管、胃的橫斷面，對食管及胃底進(jìn)行可視化評估，因此對肝硬化EV的存在具有一定診斷價(jià)值。Kim等[22]研究發(fā)現(xiàn)，CT食管成像在區(qū)分EV程度和EVB風(fēng)險(xiǎn)的能力上優(yōu)于胃鏡，同時(shí)，患者舒適度高于胃鏡檢查，但CT具有放射性，不屬于完全無創(chuàng)，另外，該文獻(xiàn)為小樣本研究，有待多中心大樣本驗(yàn)證。Deng等[23]的一項(xiàng)Meta分析顯示，CT對EV的總體敏感度和特異度分別為87%、80%，而對HRV的診斷總體敏感度和特異度分別為87%、88%，診斷效能中等，但是CT對表淺EV的敏感度較低，而且無法識別紅色征。Li等[24]近期研究發(fā)現(xiàn)，在診斷高風(fēng)險(xiǎn)EV方面，增強(qiáng)CT(AUC：0.816～0.876)優(yōu)于血清學(xué)指標(biāo)及PSR。近期華西醫(yī)院Wan等[25]研究發(fā)現(xiàn)，通過CT門靜脈成像測量EV體積和直徑可以評估EV，而且基于EV直徑和橫斷面積的方法可以區(qū)分EV的嚴(yán)重程度。由于門靜脈成像及食管成像需要花費(fèi)較長時(shí)間，而且需要一定的技術(shù)水平，因此在基層醫(yī)療單位難以普及。總之，增強(qiáng)CT可能替代胃鏡用于診斷肝硬化患者是否存在EV，但是對于既往進(jìn)行過內(nèi)鏡治療的患者其診斷效能較低。此外，反復(fù)內(nèi)鏡治療可能導(dǎo)致食管壁增厚、狹窄，從而影響CT對EV的判斷。從診斷水平考慮，經(jīng)驗(yàn)不足的放射醫(yī)師如未能正確識別門靜脈期，則無法準(zhǔn)確評估EV[24]。綜上，CT具有無痛、患者接受度高的優(yōu)點(diǎn)，但是預(yù)測EV的敏感度較低，無法識別小尺寸EV及紅色征，且具有輻射性，所以該技術(shù)目前難以取代胃鏡，對于抗拒內(nèi)鏡篩查的患者可以考慮CT。

基于MRI的無創(chuàng)預(yù)測EV模型的研究較少。2014年Zhou等[26]研究顯示，MRI測量的胃左靜脈直徑及脾靜脈直徑是乙型肝炎肝硬化患者存在EV的獨(dú)立預(yù)測因素，并且可以預(yù)測EV的內(nèi)鏡分級，胃左靜脈直徑為5.1 mm時(shí)診斷Grade 1 EV的AUC為 0.76，6.6 mm時(shí)診斷Grade 3 EV的AUC為0.95，由此可見，通過MRI測量胃左靜脈對于輕度EV不夠敏感，此外需要考慮不同MRI醫(yī)師對胃左靜脈直徑測量的一致性。2019年Radiology雜志[27]報(bào)道使用4D-flow MRI技術(shù)可以對肝硬化患者的EV進(jìn)行危險(xiǎn)分層。結(jié)果顯示，奇靜脈流速>0.1 L/min并且門靜脈流速小于脾靜脈與腸系膜上靜脈流速之和，可以對EV進(jìn)行危險(xiǎn)分層。臍靜脈流速>0.1 L/min時(shí)預(yù)測HRV的敏感度100%，特異度62%，然而該技術(shù)具有一定難度，目前在發(fā)展中國家難以普及。綜上，考慮到MRI檢查較為昂貴，且4D-flow技術(shù)難度較大，因此目前該技術(shù)難以普及，而通過MRI測量的簡單易用的指標(biāo)預(yù)測EV值得進(jìn)一步研究。

4 彈性成像技術(shù)

彈性成像技術(shù)可以檢測肝硬化患者肝硬度(LS)，LS反映肝硬化程度。目前報(bào)道的彈性成像技術(shù)有TE、聲輻射力脈沖波成像(acoustic radiation force impulse，ARFI)、點(diǎn)式剪切波彈性成像(point shear wave elastography，p-SWE)、二維剪切波彈性成像(two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE)、磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)等。

4.1 TE技術(shù) TE是目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床的彈性成像技術(shù)。Baveno Ⅵ共識[4]推薦對代償期肝硬化患者進(jìn)行TE檢測，LSM<20 kPa，并且PLT>150×109/L時(shí)，可以排除HRV，從而避免11%～39%的內(nèi)鏡篩查，對HRV的漏診率<5%[28-30]。但是仍有超過40%的無EV患者進(jìn)行了內(nèi)鏡篩查[31]。許多研究試圖通過調(diào)整LSM與PLT的臨界值以減少不必要的內(nèi)鏡篩查。Augustin等[32]設(shè)計(jì)了Expanded Baveno標(biāo)準(zhǔn)，將LSM調(diào)整為25 kPa、PLT 110×109/L，該標(biāo)準(zhǔn)避免了40%食管胃十二指腸鏡(esophagogastroduodenoscopy，EGD)，而原始的Baveno標(biāo)準(zhǔn)避免了21% EGD，兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的HRV漏診率均<5%。該研究提示LS和PLT在不同的臨界值對EV的診斷價(jià)值不同，適合我國人群的臨界值值得進(jìn)一步研究。最近的一篇[33]納入442例肝硬化患者的研究對Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了調(diào)整，結(jié)果顯示，LSM 25 kPa/PLT 125×109/L與LSM 25/PLT 110×109/L分別避免了34.8%和43.7%的EGD，均優(yōu)于原始的Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)。為了探索一種不依賴TE的無創(chuàng)方法，Jangouk等[34]構(gòu)建了PLT-MELD模型，此標(biāo)準(zhǔn)可以避免美國隊(duì)列54%的EGD,而保證敏感度和NPV均為100%，而在意大利隊(duì)列，可避免30%EGD，敏感度94%，NPV 97%，該標(biāo)準(zhǔn)不依賴TE技術(shù)，適用于彈性成像設(shè)備受限地區(qū)。總之，基于TE和PLT的模型是無創(chuàng)預(yù)測EV的有前景的方法，但需要注意的是，文獻(xiàn)報(bào)道中的LS臨界值主要基于酒精性肝硬化與丙型肝炎肝硬化，而乙型肝炎是我國肝硬化的主要病因，因此在我國進(jìn)行多中心Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證，并選取適合我國人群的LS臨界值非常重要。對于落后地區(qū)可以考慮開發(fā)不依賴TE的模型。

4.2 2D-SWE和ARFI 由于TE容易受肥胖、肋間隙狹窄、腹水、技術(shù)成功率偏低的影響[35]，Elkrief等[36]對比了TE和SWE測量LSM的技術(shù)成功率以及預(yù)測門靜脈高壓的價(jià)值，結(jié)果顯示，SWE測量LSM和SSM的成功率分別為97%和97%,顯著高于TE，但是SWE測量的肝脾硬度對EV均無預(yù)測價(jià)值，可能是與該研究樣本小(n=79)，以及研究人群的肝硬化程度嚴(yán)重有關(guān)[36]。近年來，Petzold等[20]根據(jù)2D-SWE技術(shù)檢測LSM，結(jié)合PLT，可以安全避免18%的內(nèi)鏡篩查，但診斷效能一般。當(dāng)然，SWE技術(shù)也有不足[37]，其準(zhǔn)確度受酒精、食物攝入、轉(zhuǎn)氨酶、充血性心衰的影響，導(dǎo)致對pH的估計(jì)值過高，除此之外，該技術(shù)在落后地區(qū)尚未普及。但是不可否認(rèn)，其在未來有一定的發(fā)展前景。

ARFI相比于TE和SWE的優(yōu)勢為，在B模式下可視化肝組織，另外，ARFI可以產(chǎn)生高頻短時(shí)脈沖，在特定點(diǎn)觸動(dòng)肝組織。而且，ARFI可以在普通超聲檢查中完成，無需附加設(shè)備、人員，不容易受到肥胖、腹水的干擾[38]。2014年一篇研究[38]顯示，ARFI測量LSM對預(yù)測HCV相關(guān)肝硬化是否存在EV是有價(jià)值的。ARFI診斷EV和HRV的AUC分別為0.890和0.868，診斷效能良好，可惜該研究未進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證。近期一篇文章[39]顯示，基于ARFI的ASPS評分可以識別代償期肝硬化患者是否存在HRV，AUC為 0.946，診斷效能非常好，但該研究為回顧性研究，難以避免選擇性偏倚，且內(nèi)鏡和ARFI的檢查間隔為6個(gè)月內(nèi)，對試驗(yàn)結(jié)果可能有影響。因此，ARFI相比于TE和SWE更有優(yōu)勢，而且無需附加設(shè)備、人員，在無創(chuàng)診斷EV方面很有發(fā)展前景。

4.3 MRE MRE是一種無創(chuàng)磁共振成像技術(shù)，利用振動(dòng)源在組織中產(chǎn)生低頻機(jī)械波，生成顯示組織硬度的定量圖像，適合用于評估肝硬化[40]。文獻(xiàn)[40]表明，MRE作為一種更安全、更準(zhǔn)確的方法來替代肝活檢，此方法可用于傳統(tǒng)的MRI程序[40]，而且比TE錯(cuò)誤率低，其診斷肝纖維化的準(zhǔn)確性優(yōu)于TE和APRI[41]。近期一項(xiàng)研究[42]顯示，當(dāng)MRE測量的LSM臨界值4.2 kPa、PLT臨界值180×109/L時(shí)，NPV為100%，可排除HRV，其AUC為0.85，可以避免37.5%EGD，僅0.98%VNT被漏診。由于該研究對象主要為非酒精性脂肪性肝病人群，因此其PLT與LSM的臨界值與肝炎性肝硬化的情況不同，但是MRE的成功率比TE高，可以更安全地避免內(nèi)鏡篩查。總之，MRE技術(shù)目前仍缺乏大規(guī)模，針對不同病因的隊(duì)列研究。另外，該技術(shù)成本高、患者耐受等問題有待進(jìn)一步解決。

5 超細(xì)內(nèi)鏡和膠囊內(nèi)鏡

普通胃鏡插入部直徑一般在9 mm以上，而超細(xì)胃鏡直徑在6 mm以下，因直徑較小，患者不適感較弱，因此有望成為一種有效、準(zhǔn)確診斷EV的方法，研究[43]顯示，超細(xì)胃鏡在診斷準(zhǔn)確性上與傳統(tǒng)胃鏡相當(dāng)，另外可以減少麻醉費(fèi)用和并發(fā)癥。2018年一項(xiàng)研究[43]顯示，對于EV的診斷，超細(xì)內(nèi)鏡的敏感度為94%，特異度為89%，NPV為91%,觀察者間一致性較高(κ=0.89)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，超細(xì)內(nèi)鏡具有舒適、無需麻醉、患者依從性好，在診斷肝硬化EV方面具有準(zhǔn)確、安全等優(yōu)點(diǎn)，值得進(jìn)一步推廣。

膠囊內(nèi)鏡對肝硬化合并EV的診斷具有一定價(jià)值。2006年一項(xiàng)小樣本研究[44]顯示，膠囊內(nèi)鏡對EV的總體診斷符合率為96.9%，無內(nèi)鏡相關(guān)不良事件發(fā)生。然而，2011年一項(xiàng)研究[45]顯示膠囊內(nèi)鏡在診斷EV和紅色征及EV分級方面不如EGD準(zhǔn)確，前者診斷EV的準(zhǔn)確率為63.2%±5.9%。類似結(jié)果出自2019年一篇納入50例患者的研究[46]。其中3例無法吞咽膠囊，膠囊內(nèi)鏡診斷EV的敏感度為73%，特異度為100%，對于重度EV伴食管管腔狹窄的患者需謹(jǐn)慎使用膠囊內(nèi)鏡，以免膠囊滯留。總而言之，膠囊內(nèi)鏡在篩查肝硬化EV方面的優(yōu)勢更為舒適、安全，患者接受度高，但是準(zhǔn)確性不令人滿意，而且費(fèi)用昂貴，檢查時(shí)間和結(jié)果讀取時(shí)間長達(dá)數(shù)小時(shí)，少數(shù)食管狹窄患者可能導(dǎo)致膠囊嵌頓，因此，該方法目前難以在基層醫(yī)院推廣，未來磁控膠囊內(nèi)鏡朝著智能化和精細(xì)化方向發(fā)展，在EV篩查方面必然有重要地位。

6 總結(jié)與展望

目前無創(chuàng)預(yù)測肝硬化EV的診斷方法已經(jīng)取得一定進(jìn)展。其中，血清標(biāo)志物及腹部超聲指標(biāo)簡單易獲取、費(fèi)用較低，但是單個(gè)指標(biāo)的敏感度和特異度不理想，而且容易受全身及肝臟炎癥、腹水、肥胖等因素影響。而血清學(xué)聯(lián)合指標(biāo)，如PSR可以顯著提高對EV診斷價(jià)值，在沒有彈性成像設(shè)備的基層醫(yī)院推薦使用PSR；CT與MRI可以顯示大尺寸食管胃靜脈曲張的橫斷面，但是敏感度較低，而且無法觀察紅色征，導(dǎo)致其應(yīng)用價(jià)值有限；超聲彈性成像技術(shù)是目前最有前景的無創(chuàng)技術(shù)，但技術(shù)成功率受肥胖、腹水、肝硬化程度等因素影響；MRE技術(shù)成功率比超聲彈性成像高，但操作難度大、費(fèi)用昂貴，有待進(jìn)一步研究；膠囊內(nèi)鏡具有舒適、無痛，但是費(fèi)用高，且敏感度和特異度較低等特點(diǎn)；超細(xì)內(nèi)鏡在診斷準(zhǔn)確度方面與普通胃鏡相當(dāng)，患者不適感較低，值得推廣。綜上所述，以上無創(chuàng)方法各有優(yōu)劣，需綜合考慮無創(chuàng)篩查技術(shù)的成本效果及患者意愿，并結(jié)合各級醫(yī)療單位實(shí)際具備的檢查工具情況進(jìn)行合理選擇，同時(shí)要重視適合我國肝硬化人群的新興無創(chuàng)技術(shù)的開發(fā)和驗(yàn)證。