胰腺囊性病變的內鏡診治

金震東

海軍軍醫大學附屬第一醫院 消化內科， 上海 200433

胰腺囊性病變(pancreatic cystic lesions, PCL)是指由胰腺上皮和/或間質組織形成的腫瘤或非腫瘤性(單發或多發的腫瘤樣)含囊腔的病變，主要包括胰腺假性囊腫(pancreatic pseudocysts, PP)和胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasms, PCN)。隨著影像學的進展和臨床應用的日益廣泛，胰腺囊性疾病的檢出率逐年增高。2.4%的健康人群通過MRI發現了PCL，且發病率隨年齡的增長而增高，70歲以上人群的PCL發病率為10%[1]。我國報道的PCL發病率為1.35%[2]。PP主要是急性胰腺炎所致，無惡變可能，診斷和治療方式較為固定。PCN則為復雜的一大類疾病，由于病因和生物學行為差異極大，治療、預后也完全不同。按照病理分型，PCN主要包括導管內乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms, IPMN)、黏液性囊性腫瘤(mucinous cystic neoplasms, MCN)、漿液性囊性腫瘤(serous cystadenomas, SCN)和實性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary neoplasm, SPT)。其中SCN惡變率極低，可長期隨訪，IPMN和MCN為黏液性腫瘤，有一定的惡變率，如存在高危因素則建議手術切除，SPT為低度惡性腫瘤，建議直接行手術切除。因此，針對PCN的精準診斷和合理治療顯得尤為重要。本文主要針對PCN的診斷和治療進行探討。

1 胰腺囊性病變的內鏡診斷

近年來，超聲內鏡(EUS) 在胰腺腫瘤診治中的地位也日益顯現，各個病理類型的PCN有其典型的EUS圖像特征，這對于診斷和鑒別不同類型的PCN發揮了重要作用。超聲內鏡聲學造影(contrast enhanced-EUS，CH-EUS)對于判斷囊壁內是否有乳頭狀突起或實性結節有著特殊的優勢。超聲內鏡引導下細針穿刺(EUS-guided fine needle aspiration，EUS-FNA)抽取囊液、穿刺囊內實性成分及利用經穿刺針的特殊活檢鉗對胰腺囊性占位進行鑒別診斷具有更重要價值。此外，利用EUS-FNA這個技術，可將新的成像技術如EUS引導下共聚焦激光內鏡(EUS-guided confocal laser endomicroscopy，EUS-CLE)用于PCN的診斷和鑒別診斷。

1.1 EUS及CH-EUS 對PCN的診斷

1.1.1 EUS對PCN的診斷和鑒別診斷 EUS能夠動態觀察PCN的結構特征及形態變化，從而對病灶性質進行相對準確的判斷。約70%的SCN以微囊型為主，表現為典型的蜂窩狀多囊結構，囊的數目一般> 6個，小囊直徑均在2 cm以下，有時也表現為囊實混合性低回聲。囊內可見薄分隔，約20%病例可出現分隔匯合而成的特征性“中央星形疤痕”伴或不伴有鈣化，囊壁上無結節，囊腫不與胰腺導管交通。大囊型SCN占20%～30%，表現為多囊或寡囊結構，小囊直徑多>2 cm。MCN則表現為較大的囊性病灶，內部有或無分隔，其分隔多為細的條狀影，囊壁可見壁結節，局部的囊壁增厚提示惡性可能。IPMN分為三型，主胰管型IPMN(main duct-IPMN，MD-IPMN)表現為局限性或彌漫性主胰管擴張，主胰管內可見結節或乳頭樣改變；分支胰管型IPMN(branch duct-IPMN，BD-IPMN)可見多個囊樣無回聲病灶互相交通，呈“葡萄狀”樣改變，可伴有主胰管輕度擴張；混合型IPMN(mix type-IPMN，MT-IPMN)表現為兼有上述兩種特征，且主胰管和分支胰管之間有側支形成。IPMN患者胰腺實質內探及低回聲團塊及胰管附壁結節提示病灶存在惡變可能。SPN在EUS下則表現為實性或囊實混合性病灶，通常邊界清晰，病灶周圍可伴有鈣化。研究[3]顯示，EUS對于鑒別良惡性或黏液性、非黏液性PCN的準確率為50%～75%。EUS的優勢在于對PCN檢出的敏感度較高，其對于直徑1 cm以下的PCN檢出的敏感度高于CT[4-5]。此外，EUS對PCN的觀察還可細化到囊壁的厚度、囊內是否有分隔、囊內是否有高回聲樣改變、囊壁是否存在壁結節及乳頭、主胰管的直徑及是否與病灶相通、主胰管內是否存在結節樣改變。如出現囊壁增厚、胰腺實質內低回聲占位、胰管內結節，均應考慮惡變可能。

1.1.2 CH-EUS對PCN的診斷和鑒別診斷 CH-EUS可以顯示囊壁結節的血流情況，有助于區分壁上皮結節和黏液凝塊，進而判斷PCN的類型及良惡性。研究[6]顯示，CH-EUS對PCN囊壁壁結節診斷的敏感度和特異度分別為100%和80%。Fusaroli等[7]研究則表明，造影后顯示增強的結節為惡性結節，無增強效應的結節為囊內的黏液凝塊或碎屑。

1.2 EUS-FNA囊液分析

1.2.1 囊液黏稠度 有研究[8]報道，囊液“線樣征”試驗是鑒別黏液性和非黏液性PCN的實用指標，因黏液性PCN通常含有高黏液性的囊腫液。拇指和食指之間放置一滴囊液并將其拉伸, “線樣征”陽性的定義為囊液線長度>3.5 mm,該指標鑒別黏液性和非黏液性PCN的敏感度和特異度分別為58%和95%。

1.2.2 囊液細胞學檢測 大多數研究表明囊液細胞學分析應用于胰腺囊性腫瘤診斷的特異度較高，但在不同研究中其敏感度各異，這與PCN囊液中細胞數量普遍較低有關。Thosani等[9]薈萃分析顯示，囊液細胞學鑒別黏液囊腫和非黏液囊腫的敏感度和特異度分別為63%和88%。囊液細胞學也可用于鑒別良惡性的PCN，有研究[10]顯示，將診斷標準從惡性細胞降級到高級別瘤變的細胞，診斷惡性PCN的敏感度為72%，特異度為85%。囊壁穿刺和微活檢鉗活檢是否可增加細胞學陽性率有待商榷。有初步研究[11-12]顯示，EUS-FNA穿刺囊腫壁細胞學診斷率為81%，EUS引導下的微活檢鉗活檢的細胞診斷率則為91%。

1.2.3 囊液淀粉酶檢測 囊液淀粉酶測定可用于判斷胰腺囊性占位病灶的性質。囊液淀粉酶水平升高強烈提示，囊性病灶與胰管相通，常見于PP、IPMN，部分MCN淀粉酶水平也常較高。小樣本研究[13]提示，囊液淀粉酶<250 U/L時可診斷為漿液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤或黏液性囊腺癌，診斷的敏感度和特異度分別為44%和98%。另有研究[14]表明，將囊液淀粉酶臨界值設為479 U/L,大于該值診斷PP的特異度為90%，敏感度為73%。因此囊液淀粉酶區分PP和非炎性囊性病灶具有較高敏感度，但鑒別PCN的良惡性意義不大。

1.2.4 囊液腫瘤指標檢測 囊液腫瘤標志物測定包括CEA、CA724、CA19-9、CA125等。CEA是鑒別胰腺囊性病灶最為敏感的指標，以臨界值>192 ng/ml為標準，該值對于黏液性腫瘤與非黏液性腫瘤診斷的準確性達79%，明顯優于單獨的EUS形態學(51%)或細胞學檢測(59%)。薈萃分析[15]表明，CEA>800 μg/ml首先可考慮診斷黏液性囊腺瘤或黏液性囊腺癌，敏感度和特異度均為48%，而囊性病灶CEA<5 ng/ml則可排除黏液性腫瘤的診斷[13]。雖然CEA水平被認為是區分黏液性和非黏液性囊性病灶的最佳指標，但仍不能區分囊性病灶的良惡性。另有一項回顧性隊列研究[16]顯示，腫瘤指標CEA、CA724在良性黏液性和惡性囊性腫瘤中的水平要顯著高于非黏液性囊性腫瘤。以CEA 207 ng/ml、CA724 3.32 ng/ml為臨界值，鑒別黏液性和非黏液性囊性腫瘤的敏感度、特異度和準確率分別為72.7%、97.7%、73.6%和80%、69.5%、73.6%。CEA、CA724鑒別黏液性和非黏液性腫瘤準確率高，兩者結合囊液細胞學結果，可增加診斷準確性。血清CA19-9是惡性IPMN的獨立預測因子，血清CA19-9>37 U/L提示腫瘤為惡性浸入性癌[17]。有文獻[18]報道，CA19-9特異度較低，這與大部分研究將高級別上皮內瘤變和浸潤癌共同歸為惡性腫瘤有關。

1.2.5 囊液基因、蛋白標志物檢測 近幾年有大量文獻報道了囊液基因、蛋白標志物檢測在PCN診斷和鑒別診斷中的價值。囊液DNA標志物主要有VHL基因、KRAS基因及GNAS等基因。VHL基因突變僅存在于SCN, KRAS基因突變主要用于鑒別黏液性與非黏液性PCN，其特異度接近100%，但無法區分MCN與IPMN；而GNAS基因突變對IPMN的診斷特異度接近100%[19]。TBX15與BMP3甲基化診斷惡性PCN的敏感度較高，可達到92%[20]。在RNA標志物如miR-210、miR-223、miR-221、miR-155與miR-187的表達可能與IPMN的惡性行為相關[21]。囊液中的黏蛋白Mucin-5AC與Mucin-2聯合檢測鑒別癌前病變、惡性PCN與良性PCN的準確率高達97%。囊液黏蛋白Mucin-5AC與PSCA聯合檢測診斷PCN高級別上皮內瘤變、癌變的準確率高達96%，囊液黏蛋白MUC2表達與腸型IPMN的惡變有關，而黏蛋白PSCA的表達與膽胰型或嗜酸性IPMN的惡變有關[22]。因此，在傳統的囊液分析基礎上同時進行囊液基因、蛋白標志物檢測，可提高對于PCN診斷的準確性。

1.3 EUS-CLE對PCN的診斷 EUS-CLE是通過細針型共聚焦微探頭，通過實時、動態地觀察組織細微的細胞結構，從而達到近似病理診斷的目的。這項技術最早被應用于胰腺囊性病變的鑒別診斷。一項前瞻性、多中心研究[23]，對66例胰腺囊性病變的患者進行EUS-CLE, 并將CLE圖像與病理結果比對，發現CLE圖像中的上皮絨毛狀結構與PCN相關，其診斷PCN的特異度高達100%，但敏感度僅為59%。此后的研究[24]表明，當應用CLE觀察到乳頭狀突起及暗色環狀結構、上皮細胞連接處馬賽克樣改變、淺表血管網和壞死物質組織雜亂排列分別提示該囊性病變為IPMN、MCN、SCN和PP 。單獨應用CLE對MCN診斷的敏感度為80%，診斷準確率為94%[24]，對PP的診斷準確率達87%[24]，對SCN的診斷準確率、敏感度、特異度分別達87%、69%和100%[24]。因此，研究認為CLE鑒別黏液性與非黏液性囊性腫瘤的準確率較高。但因樣本量均較小，還需進一步研究以驗證。

1.4 EUS微活檢鉗囊壁活檢對PCN的診斷 囊壁活檢是指通過19G穿刺針插入一種切割式微活檢鉗，抓取囊壁組織以進行細胞組織學分析的一項技術。目前，該項技術是胰腺囊性病變的研究熱點。Yang等[25]進行了一項多中心、前瞻性研究，對114例胰腺囊性病變患者先后進行了EUS囊壁活檢及EUS-FNA，并比較這兩種方法對胰腺黏液性囊性腫瘤的診斷準確率。111例患者成功完成了EUS囊壁活檢，其中95例獲得了組織學病理診斷，113例完成了EUS-FNA，其中僅43例獲得病理學診斷，兩者診斷的準確率分別為83.3%和37.7%。其他有關囊壁活檢的研究也得出類似的結論，即通過囊壁活檢，80%以上PCN患者可以獲得病理診斷[26-29]。因此，從目前研究結果來看，囊壁活檢可以極大地幫助醫生確立PCN的病理診斷，具有良好的應用前景。

2 胰腺囊性病變的內鏡治療

目前，外科手術為胰腺囊腫的主要治療方法。手術治療需要考慮患者的年齡、手術相關的并發癥、手術風險及患者意愿。因此，胰腺囊腫需要一種更安全有效的治療方法。研究[30]顯示，EUS引導下的胰腺囊腫消融術是目前胰腺囊性腫瘤內鏡治療的主要手段，該手術可作為一項頗有前途的外科手術替代療法。EUS引導下胰腺囊腫的研究焦點主要集中在EUS引導的藥物消融，消融的藥物包括乙醇、紫杉醇、吉西他濱和聚桂醇。另有少量文獻[31-32]報道了EUS引導的射頻消融顯示，EUS引導的胰腺囊腫消融術可延長囊腫隨訪的間隔時間，且33%～79%的病例可達到緩解。

2.1 EUS引導下乙醇消融治療 乙醇具有成本低、有效性廣、黏度低等優點，是目前應用最廣泛的囊腫消融藥物。EUS引導下乙醇消融術，通常采用22G或19G穿刺針，通過EUS-FNA途徑，首先將病灶內的囊液抽吸盡，計算抽出囊液的量，然后將相等體積的乙醇注射至囊腔內，使乙醇在囊腔內維持3～5 min，如此反復灌洗囊腔，最終抽盡囊液內灌洗液[33-34]。乙醇消融治療胰腺囊性腫瘤的機制是使囊壁上皮細胞溶解、蛋白變性，囊壁內血管發生栓塞，從而破壞囊腫內皮，減少囊液產生[35]。

2005年，Gan等[36]首先報道了EUS引導下，采用濃度為5%～80%乙醇，對胰腺囊性病灶進行消融。經過1年隨訪，發現35%的囊性病灶達到了完全緩解。自2009年-2016年，又陸續有研究報道EUS引導下，采用濃度為80%的乙醇對胰腺囊性病灶進行的消融研究。研究[37-39]顯示，9%～35%的病灶達到了完全緩解，7%～38%的患者達到了部分緩解，手術并發癥包括術后胰腺炎、腹痛等。研究[39]顯示，盡管乙醇消融可使一部分胰腺囊性病灶達到緩解，但無法阻止囊性病灶的惡變。Caillol等[40]采用99%的無水乙醇，對14例診斷明確的胰腺黏液性囊性腫瘤進行消融術，經過26個月的隨訪，1例患者失訪，11例患者達到了完全緩解，完全緩解率為85%，且達到完全緩解的患者無1例復發。最近，Park等[41]對91例PCN患者通過EUS-FNA囊液分析，確認其中9例為IPMN，12例為MCN，33例為SCN，28例為類型不明的胰腺囊性腫瘤。經EUS引導采用99%的無水乙醇對91例患者進行消融治療，經過中位時間為40個月的隨訪期，結果顯示PCN的緩解率為45%，SCA組、MCN組、分型不明組及IPMN組的緩解率分別為58%、50%、39%和11%。Attila等[42]對207例行EUS引導下乙醇消融術的PCN患者進行回顧性分析，術后PCN的完全緩解率為32.8%，21.2%的患者出現了消融相關的并發癥，主要包括腹痛、發熱、術后胰腺炎和囊內出血。由于各研究采用了不同的研究設計方案、不同的乙醇濃度及PCN本身異質性，EUS引導胰腺囊性腫瘤乙醇消融術的療效存在較大的差異。

2.2 EUS引導下乙醇聯合抗腫瘤藥消融治療 目前，EUS引導下抗腫瘤藥物消融治療是研究熱點。抗腫瘤藥包括紫杉醇和吉西他濱。該消融方法同EUS引導下乙醇消融術，如果單用抗腫瘤藥消融，可省略灌洗步驟，注入與抽吸囊液相等量的抗腫瘤藥，并讓藥物留存至囊腔內。

Oh等[43]團隊率先采用紫杉醇注射治療胰腺囊性腫瘤，因紫杉醇黏稠不易發生滲漏，且能通過抑制上皮的微管結構增加消融的療效。Oh等對14例無癥狀胰腺囊性腫瘤患者進行了99%無水乙醇序貫紫杉醇消融治療，其中6例為分型不明的PCN，3例為淋巴管瘤，3例為SCN，2例為MCN。經過9個月的隨訪，研究顯示病灶的完全緩解率為79%，且只有1例患者術后出現急性胰腺炎并發癥。隨后，也有研究[44]采用乙醇序貫紫杉醇的方案治療PCN，該研究納入了52例PCN患者，26例為分型不明的PCN，15例為SCN，9例為MCN，2例為PP，經過20個月的隨訪，PCN的完全緩解率為62%。術后的主要并發癥包括發熱、腹部不適、輕癥急性胰腺炎和脾靜脈栓塞。該研究通過單變量分析顯示囊腫直徑<3.5 cm可作為病灶完全緩解的預測因素。一項名為CHARM的臨床研究[45]，比較了經80%乙醇消融后序貫紫杉醇和吉西他濱治療及經生理鹽水灌洗后序貫紫杉醇和吉西他濱治療PCN的療效，研究顯示乙醇消融較生理鹽水灌洗的療效并無提高。隨后，該團隊延用相同的設計方案，對39例MCN患者進行治療，經過12個月的隨訪，研究[46]同樣顯示使用乙醇消融不能提高療效，乙醇消融組6%的患者發生了嚴重不良事件，22%的患者發生了輕微不良反應；結果顯示，EUS引導下乙醇序貫紫杉醇治療及以紫杉醇為基礎的消融方案中，PCN的完全緩解率為63.6%，而單用乙醇消融組的完全緩解率為32.8%。

2.3 EUS引導下聚桂醇消融治療 Linghu等[47]將聚桂醇作為消融劑，通過EUS的引導，評估聚桂醇消融治療的安全性和有效性。該研究入組了29例患者，其中有7例患者進行了二次消融術，共計完成了36例次經EUS引導的聚桂醇消融術。術后3個月和6個月對患者進行影像學隨訪，11例患者達到了完全緩解，9例患者為部分緩解。其中有2例患者出現了輕度的急性胰腺炎，1例患者術后出現了發熱。研究顯示EUS引導下胰腺囊性腫瘤聚桂醇消融治療安全并有效。

2.4 EUS引導下射頻消融治療 EUS引導下的射頻消融術(EUS-guided radiofrequency ablation，EUS-RFA)是近年發展起來的安全有效的PCN治療方法。射頻治療利用電磁能和高頻交流電，使靶組織發生凝固壞死和纖維化。2015年，Pai等[48]率先報道了采用EUS-RFA治療胰腺囊性腫瘤，該多中心研究共計納入了6例PCN患者，4例為胰腺囊腺癌,1例為IPMN,另1例神經內分泌瘤，其中2例患者達到了完全緩解，術后無嚴重不良反應，2例患者出現了輕微腹痛不適。近期，一項納入了30例患者的前瞻性多中心研究[49]，探討了EUS-RFA治療胰腺神經內分泌瘤及PCN的安全性和有效性。其中，12例患者為胰腺神經內分泌瘤，16例患者為IPMN,1例為胰腺囊腺癌。3例患者發生了并發癥，1例為急性胰腺炎，1例為小腸穿孔，另1例患者在隨訪中出現了胰管狹窄。前2例并發癥均發生在研究的初期，通過修改研究方案后，后期患者均未出現嚴重不良反應。17例胰腺囊性病變的患者，在術后6個月和12個月分別進行了隨訪，47%和65%的患者囊性病灶達到了緩解。

3 總結

隨著胰腺囊性疾病檢出率的逐年增高，對胰腺囊性疾病的精準診斷顯得尤為重要，EUS及EUS-FNA是繼CT、MRI和MRCP等影像學檢查后診斷胰腺囊性病變的重要手段。EUS不僅在胰腺囊性疾病的診斷和鑒別診斷中發揮了巨大的優勢，EUS引導的消融術也成為胰腺囊性腫瘤繼手術治療后的一種新興替代療法。