早期肝細胞癌治療方案的選擇

任丹丹，劉 娜，周路路，張 楠，李春霞，東 冰，徐光華

延安大學附屬醫院 感染病科，陜西 延安 716000

HCC是最常見的原發性肝惡性腫瘤，其發病率呈上升趨勢。根據國際上常用的巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期標準,早期肝癌是指單個腫瘤結節直徑≤5 cm, 或結節數目≤3個, 每個直徑≤3 cm, 無血管侵犯及肝外轉移, 肝功能Child A或B級;如單個結節直徑<2 cm, 肝功能A級又稱極早期肝癌。早期HCC(BCLC A期)檢出率很低，但是可以得到根治性治療，其治療手段值得關注。早期HCC的治療以手術切除為首選，對于部分極早期HCC患者或年齡較大合并其他比較嚴重疾病不適合手術的患者，消融治療也能獲得滿意療效，對于合并失代償期肝硬化的患者，肝移植術應作為首選。然而，由于接受肝切除或局部消融治療患者的高復發率，通過輔助治療清除微轉移或新生腫瘤來預防HCC復發也是一項醫療需求[1]。

1 肝切除術

肝切除的目的是為了充分切除受累的肝實質，并且保留足夠功能的殘肝以防止術后肝功能衰竭。肝功能儲備良好的早期HCC是手術切除的首選適應證[2-3]。肝切除術主要有兩種方式，包括腹腔鏡肝切除術(laparoscopic liver resection，LLR)和開放肝切除術(open liver resection，OLR)兩種。目前關于兩種手術方式的選擇略有爭議。但是隨著腹腔技術的發展，越來越多的臨床研究表明，與OLR組相比，LLR組的手術時間明顯縮短，手術切緣更好，術后并發癥更少，住院時間更短，而且LLR和OLR的總體生存率和無復發生存率相似。所以在可選的情況下，LLR可作為首選。解剖學切除外科手術方法，即在腫瘤床附近結扎門靜脈血流，應該可以減少由于微轉移性疾病引起的復發率，目前關于解剖切除術(anatomic resection，AR)與非解剖切除術(nonanatomic resection，NAR)的選擇未達成一致。在一項比較AR與NAR治療HCC效果的前瞻性隨機對照試驗[4]中，AR組和NAR組2年內局部復發率分別為30%和59%。Li等[5]比較了AR和NAR治療超過米蘭標準的HCC的效果，結果顯示，3年無復發生存率在AR和NAR組之間并無顯著差異(36.5% vs 28.5%，P=0.448)，在3年總生存率中也觀察到類似的結果(57.5% vs 50.3%,P=0.385)[5]。一項包含92例肝功能儲備充足(15 min吲哚菁綠保留率<15%，凝血酶原時間>70%，血清白蛋白>3.5 g/dl)，無大血管侵犯的小HCC(≤3.0 cm)的研究[6]中，30例接受AR治療，62例接受NAR治療。就長期結果而言，兩組在無病生存期或總生存期方面沒有顯著差異。上述研究表明，在肝功能良好的情況下，AR與NAR在無病生存期或總生存期方面沒有顯著差異，但是大部分HCC患者都有肝功能不同程度受損，所以在可行的情況下，手術選擇上AR應該被認為是HCC患者的首選。據報道，非病毒性、孤立性腫瘤、分化良好、無嚴重纖維化是肝切除術后無復發生存期的有利因素。膽堿酯酶水平高，腫瘤小且無門靜脈侵犯是肝切除術后復發患者長期生存的有利因素[7]。目前已有研究表明肝切除術后輔助性經肝動脈化療栓塞術(TACE)治療可以延緩腫瘤復發，改善患者預后。山東大學齊魯醫院的一項研究[8]表明，分別接受2次和1次術后TACE輔助治療患者的3年無復發生存率分別為73.0%和55.0%，而單純肝切除術組則為29.3%。Wang等[9]探討根治性切除術后TACE對肝細胞癌的臨床價值時發現，年齡≥50歲、腫瘤大小> 5 cm或中國肝癌分期Ⅰb / Ⅱa期的患者接受輔助性TACE可以獲得顯著的益處。Zou等[10]的報告顯示，BCLC A期HCC肝切除術后復發的獨立危險因素為：術前ALT> 40 U/L、肝硬化、手術切緣<5 mm、NAR和最大腫瘤直徑> 5 cm。針對具有高復發風險的患者，TACE作為HCC的肝切除術后的輔助治療是非常有必要的。但是肝切除術后復發高風險患者的選擇標準以及最佳輔助TACE次數還應該進一步研究。一項評價肝切除術聯合索拉非尼治療中晚期HCC療果和耐受性的研究[11]表明，肝切除術后接受索拉非尼無助于中度HCC患者的總體生存(P= 0.312)。對于晚期肝癌患者，肝切除術后接受索拉非尼患者的生存期(15.0個月，95%CI: 12.3～17.7)比單獨接受索拉非尼患者(8.0個月，95%CI: 5.5～10.5)的生存期長得多(P=0.024)。該研究顯示中期HCC患者肝切除術后接受索拉非尼未顯示臨床益處。最近一項比較索拉非尼和安慰劑作為肝切除/消融后輔助治療的3期STORM試驗[12]中，索拉非尼未顯示出作為輔助治療的益處(33.3個月vs 33.7個月, HR=0.94, 95%CI: 0.78～1.13，P= 0.26)。目前不建議索拉非尼作為肝切除術后的輔助治療。

2 肝移植(liver transplantation,LT)

LT已被廣泛認為是HCC患者最有效的治療方式，但是由于供體短缺，在我國LT多是作為補充治療，用于無法手術切除、消融治療以及肝功能不能耐受的患者[13]。關于LT的適應證，國際上最常用的標準為米蘭標準(單個腫瘤直徑≤5 cm；多發腫瘤數目≤3個、最大腫瘤直徑≤3 cm；不伴有血管及淋巴結的侵犯或肝外轉移)，但是由于米蘭標準過于嚴格，美國加州大學舊金山分校(UCSF)標準(單個腫瘤直徑≤6.5 cm；多發腫瘤數目≤3個、最大腫瘤直徑≤4.5 cm、總的腫瘤直徑≤8 cm；不伴有血管及淋巴結的侵犯或肝外轉移)應用越來越廣泛?，F在我國尚無統一標準，已有學者陸續提出了不同的標準，包括杭州標準(腫瘤直徑≤8 cm，或腫瘤直徑>8 cm且術前血清AFP≤400 ng/ml)、上海復旦標準(單個腫瘤直徑不超過9 cm；多發腫瘤數目≤3個、最大腫瘤直徑≤5 cm、總的腫瘤直徑≤8 cm；不伴有血管及淋巴結的侵犯)等。國內的標準擴大了肝癌LT的適應證范圍，可使更多的肝癌患者因LT手術受益，可能更為符合我國國情和患者的實際情況。但是要使這些擴大的標準達成共識，還需要進一步研究已獲得更加充分的循證醫學證據。目前的供體類型包括活體肝移植(living donor liver transplantation,LDLT)和尸體肝移植(deceased donor liver transplantation, DDLT)，盡管最近的研究對DDLT和LDLT的選擇仍有爭議[14-15]，但是由于已故供者的嚴重短缺和對LT治療肝癌的高需求，LDLT仍是主要方式。最近提出很多關于HCC患者LT的預后分析模型，最常用的預測因子包括甲胎蛋白、腫瘤大小、血管侵犯、腫瘤數量、腫瘤分化和中性粒細胞-淋巴細胞比率等。HCC患者移植前通常需要局部區域治療，它不僅可以作為移植的橋梁，防止符合米蘭標準的腫瘤進展患者退出等待名單，還可以在超過米蘭標準的患者中幫助縮小腫瘤大小，使患者降級，滿足米蘭標準[16]。局部治療的選擇包括TACE、消融、放療或聯合治療等。TACE是目前最常用的LT前輔助治療。一項來自德國的前瞻性隨機對照試驗[17],旨在確定TACE和索拉非尼的組合是否可以改善等待LT的HCC患者的腫瘤控制，與單純TACE相比，TACE和索拉非尼的組合并未顯示出明顯益處。Xing等[18]在一項評估肝移植前橋接局部區域療法(locoregional treatment，LRT)對HCC患者長期生存獲益的研究中發現，接受LRT與未接受LRT患者中位總生存期比較差異有統計學意義(86.4 個月vs 68.9 個月，P=0.01)。Lai等[19]研究發現，與LT前未進行降級治療相比，單個LRT具有保護作用(P<0.001)，當進行2～3次治療時仍能觀察到積極的效果(P=0.02)，但在≥4個LRT的情況下(P=0.27)觀察不到積極的效應。該研究肯定了≤3次的降級治療的臨床療效。一些研究表明，使用雷帕霉素(mTOR)抑制劑如維羅莫司或西羅莫司進行免疫抑制，可能會降低LT后肝癌復發的風險。一項納入525例LT后接受西羅莫司的HCC患者的前瞻性隨機對照試驗[20]表明，在LT后接受西羅莫司的HCC患者并不能改善5年以上的無復發生存期，但對3年、5年的無復發生存期和總生存期的好處是顯而易見的。一項薈萃分析[21]顯示，與鈣調神經磷酸酶抑制劑相比，基于mTOR抑制劑的治療使患者總生存率在1年(RR=1.07，95%CI：1.02～1.12)、3年(RR=1.1，95%CI：1.02～1.19)和5年(RR=1.18，95%CI：1.08～1.29)得到改善；mTOR抑制劑組復發率也較低(RR=0.67，95%CI：0.56～0.82)。索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，最近，許多研究證實了它在降低LT術后復發風險和治療肝癌復發方面的價值[22]。mTOR抑制劑和索拉非尼的聯合使用已被認為是LT患者的新輔助治療方法，但相關數據有限。未來的研究應該解決患者風險和利益之間平衡的問題。

3 消融

消融是一種通過化學反應、加熱、冷凍、電脈沖、超聲波或激光等方式破壞腫瘤靶細胞的方法。

3.1 經皮無水乙醇注射(PEI) PEI是應用于肝癌的第一種消融方法。最初的乙醇注射適應證被定義為3個或更少的腫瘤，沒有一個腫瘤直徑超過3 cm(3/3規則)[23]。由于射頻消融術(radiofrequency ablation,RFA)在總生存率、無癌生存率、腫瘤反應方面均優于PEI，所以PEI漸漸被取代。PEI的優點是安全，特別適用于癌灶貼近肝門、膽囊及胃腸道等高危部位，而這些特殊部位的腫瘤如果采用熱消融治療可能容易造成臨近器官損傷[24]。目前，僅在因小腸反流、腫瘤與胃腸道的黏附或其他原因而無法進行RFA的情況下，PEI才是首選治療方法。

3.2 射頻消融術(RFA) RFA是一種利用電流產生的熱量進行熱消融的方法，是目前應用最廣泛的經皮消融方法，被認為是與手術切除、LT并列的治療直徑小于5 cm的肝癌的主要方法之一[25-26]。RFA的消融直徑通常為2～5 cm。隨著目標區域尺寸的增加，治療效果降低，對于直徑小于3.5 cm的肝癌可獲得最大效果[27]。目前對于消融切緣具體保留多少仍有爭議。Liao等[28]的一項比較小型HCC靶向5或10 mm切緣的RFA 3年臨床療效的隨機對照研究顯示，寬切緣組(≥10 mm)和窄切緣組(≥5 mm且<10 mm)3年局部腫瘤進展率分別為14.9%、30.2%，無復發生存期分別為(31.7±12.1)月、(24.0±11.7)月。所以≥10 mm切緣的RFA治療可降低單發小肝癌肝硬化患者的腫瘤復發風險。一項納入203例早期肝癌(BCLC 0/A)患者的隨機對照試驗[29]比較了手術切除和RFA治療小肝細胞癌(HCC)的長期療效，RFA組的總生存率和無復發生存率顯著低于肝切除組(P值分別為0.001、0.017)，RFA組的總復發率高于肝切除組(P=0.024)。該研究表明對于早期肝癌患者，手術切除比RFA可以提供更好的生存率和更低的復發率。另一項納入120例小肝癌患者(≤3 cm)的隨機對照研究[30]，比較了肝切除和RFA治療小肝癌的不良事件和長期有效性，結果顯示，RFA組和肝切除組3年無病生存率和總生存率比較無顯著差異(P值分別為0.443、0.207)，但是RFA并發癥發生率更低、住院天數更短。所以對于早期HCC,在≤3 cm的小HCC腫瘤患者中，推薦RFA為一線治療。當腫瘤直徑大于3 cm時，由于RFA的高度不完全切除和局部復發率，建議手術切除治療。

3.3 微波消融(microwave ablation,MWA) MWA是指通過插入腫瘤病灶的微波消融針釋放的高頻(> 900 MHz，通常為2450 MHz)電磁能產生高能熱量，使腫瘤中心的溫度上升至100～108 ℃，腫瘤邊緣部也可達52～60 ℃，從而使腫瘤組織凝固壞死而導致組織死亡。與RFA相比，MWA能達到較高的組織溫度提高消融效果，縮短消融時間，還可以產生更寬的消融區，但是產生更大消融區的能力是否會轉化為存活率仍然未知。MWA由于無散熱效應的影響，可以用于消融鄰近主要血管的腫瘤[31]。在一項共納入93例患者的比較MWA與RFA治療HCC效果的前瞻性雙盲隨機對照試驗[32]中，與RFA相比，MWA的總消融時間明顯縮短(12 min vs 24 min，P<0.001)。在消融的完整性和存活率方面，MWA和RFA無顯著差異。MWA目前被認為是RFA可行的替代方法。Shi等[33]的報道表示,對于單發肝癌(≤3 cm)，MWA與手術切除一樣有效。目前關于MWA和手術切除的隨機對照試驗很少，還需進一步研究。

3.4 冷凍消融術 冷凍消融術是指通過擴張導管將直徑2～3 mm的多個冷凍探針插入靶區，以確保腫瘤結節的快速冷凍，再通過加熱系統對低溫探針進行復溫，可直接引起癌細胞脫水和破裂，或破壞小血管導致癌細胞缺血缺氧間接破壞癌組織。與RFA相比，冷凍消融具有更大的消融區、可視化效果好，相對無痛，以及對大血管和膽囊沒有嚴重的損害等優點；缺點是無法預測的消融面積(4～10 mm或更大)、需要多個探針以及因冷凍探針引起的大出血、鄰近器官的冷損傷和低溫休克綜合征等并發癥的風險[34]。越來越多的數據表明冷凍消融術是治療肝癌的一種安全有效的替代治療方法。一項納入360例早期肝癌的旨在比較經皮冷凍消融與RFA治療早期HCC療效的多中心隨機對照試驗顯示，與RFA相比，冷凍消融同樣安全有效，5年生存率、無瘤生存率、并發癥發生率相似，對于直徑>3 cm的病灶，冷凍消融組的局部腫瘤進展率明顯低于RFA組(7.7% vs 18.2%，P=0.041)[35]。一項來自美國的研究[36]顯示，冷凍消融治療是一種安全的治療方法，尤其對在中央膽管結構和/或鄰近的關鍵結構附近的腫瘤結節有特別的好處。所以在早期HCC患者中，適當使用冷凍消融術可能是一種有價值的治療選擇。

3.5 不可逆電穿孔(irreversible electroporation,IRE) IRE是一種新的消融技術，它利用高電壓，低能量的直流電通過探針在細胞膜上形成(納米孔)，當納米孔的數量達到臨界數量時，對細胞膜的損害將不再被逆轉，細胞穩態被破壞，引發凋亡性細胞死亡。這種細胞死亡的方式不會留下任何痕跡，也沒有其他消融技術所見的明顯炎癥反應[37]。與其他局部消融技術相比，IRE能夠保留纖維結締組織的結構，對于靠近膽囊腸管等部位的病變有明顯優勢，對于考慮血管的病變，因為沒有血流沉積效應，其根治性更好[38]。Stillstr?m等[39]納入42例不能切除或不能通過熱消融治療的患者進行IRE治療，結果顯示，81%的治療獲得了初步成功，所有消融失敗的患者均接受了再次治療，3個月的局部復發率為3%，1年為37%。且并發癥發生率低，只有2例出現嚴重并發癥且30 d無死亡病例。Kalra等[40]的一項納入21例HCC患者的旨在評價IRE治療不可切除或無法進行熱消融的HCC的效果和安全性的研究中，所有患者均取得技術成功，局部復發和局部腫瘤無進展生存期的中位時間分別為4個月(范圍3～4個月)和7個月(范圍3～30個月)，有9例患者出現并發癥，未發現與手術相關的死亡。上述兩項研究表明IRE是治療無法接受熱消融治療或無法切除肝癌的有效替代方法，但是還應該需要具有嚴格選擇標準的更大規模的前瞻性研究進一步驗證。

3.6 高強度聚焦超聲治療(high intensity focused ultrasound, HIFU) HIFU是將超聲波進行聚焦后，穿透到人體內，將能量密度較低的超聲波匯聚至體內的腫瘤部位，利用焦點處超聲波的熱效應，在靶區形成60 ℃以上的高溫，導致蛋白質變性及組織細胞凝固性壞死或不可逆的嚴重損傷，從而達到治療腫瘤的目的。HIFU的主要優點是不使用針頭穿刺，安全性較高；不足是受呼吸的影響，靶點可以移位，造成腫瘤外正常組織的損傷，也可能造成腫瘤的不完全消融。一項關于比較HIFU與RFA治療直徑小于3 cm的HCC患者效果的研究[41]顯示，RFA組/HIFU組腫瘤被完全消融患者的1年和3年總生存率分別為97.4%/94.6%、81.2%/79.8%(P=0.530)，相應的1年和3年無病生存率分別為63.6%/62.4%、25.9%/34.1%(P=0.683)。該研究表明HIFU可以達到與經皮RFA相當的生存結果,可能是小HCC的安全有效方法。據報道[42-43]，HIFU與TACE聯合治療可提高不可切除的HCC患者生存率，還可以作為HCC患者LT術前的橋接療法。與其他消融技術相比，這種非侵入性方法確實有望用于HCC治療。但是目前關于HIFU的資料較少，需要更多的臨床試驗進一步研究。

3.7 激光消融(laser ablation, LA) LA是指通過將吸收的光轉換為熱而破壞組織的一種療法。一項140例符合米蘭標準的HCC患者接受LA或RFA治療的隨機對照研究[44]中，RFA和LA消融后平均腫瘤完全消融率分別為97.4%(95%CI：91.0%～99.3%)和95.7%(95%CI：88.1%～98.5%)。另一項旨在比較LA和RFA治療≤4 cm的HCC效果的隨機對照研究中，用LA治療的87%病灶和用RFA治療的93%病灶獲得了完全緩解。3、6和12個月的總體局部無復發生存率具有可比性。但是，對于直徑≥21 mm的病灶，LA組的復發率更高(P=0.008 1)。所以LA應該被認為是治療直徑≤20 mm肝癌的一種可行的替代方案[45]。LA的優勢是比較安全，創傷小，是一種很有潛力的治療方案，但是目前關于LA的臨床試驗較少，還需要更高級別的循證醫學數據支持以上的研究結果。

4 小結

肝切除、LT、消融是治療早期HCC最有效的方式。由于供肝資源的匱乏,肝切除和消融是最用常的療法。目前最常用的消融治療是RFA和MWA，新報道的冷凍消融術、IRE、LA也在一些臨床試驗中顯示出良好的療效，是未來非常有價值的治療選擇。當早期HCC患者無法行以上3種治療方式時,TACE可作為有效的補救治療措施。

作者貢獻聲明：任丹丹、劉娜負責課題設計，資料分析，撰寫論文；周路路、張楠、李春霞、東冰參與收集數據，修改論文；徐光華負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。