影像學技術對肝硬化臨床終點事件的預測

王 亮，李永芳，張嶺漪

蘭州大學第二醫院 肝病科，蘭州 730030

肝硬化是多種慢性肝病的臨床結局，肝硬化臨床終點事件影響患者生活質量甚至引發死亡。對于肝硬化臨床終點事件目前沒有確切的描述性定義。但肝硬化患者在肝病進展的臨床過程由于肝功能減退，尤其是其功能不能維持機體正常狀態下以及門靜脈血供系統嚴重障礙會導致一系列并發癥[1-3]，主要包括：(1)頑固性腹水、肝腎綜合征、肝性腦病、肝肺綜合征；(2)門靜脈高壓所致食管胃靜脈曲張(esophagogastric variceal, EGV)并破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EGVB)、門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis, PVT)；(3)肝細胞癌(HCC)。以上事件的單一或多重出現提示肝硬化患者肝病進入臨床或潛在的終末期狀態，因此被視為肝硬化臨床終點事件發生。其中，頑固性腹水、肝腎綜合征、肝性腦病、肝肺綜合征等肝硬化臨床終點事件通過臨床生化檢測即可以達到評估及預測的目的；而對于EGVB、HCC及PVT等的臨床預測則更需要依賴影像學支持。

傳統診斷影像學對肝臟疾病的診斷及評估價值已經十分明確。近年來隨著多種現代影像數字化技術的快速發展，基于超聲、超聲造影(contrast-enhanced ultrasound,CEUS)、超聲內鏡(endoscopic ultrasonography, EUS)、CT、MRI、多層螺旋CT血管成像(multislice spiral CT portography, MSCTP)、數字減影血管造影、核醫學檢查等為臨床醫生診斷評估EGVB、HCC及PVT以及形成治療決策、療效監測等極大地提供了預測價值。

1 影像學對EGVB的預測作用

EGVB是門靜脈高壓(portal hypertension, PHT)的嚴重結果，可引起致死性的上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding bleeding,UGIB)，是導致肝硬化患者死亡的主要原因[1-3]，部分肝硬化患者是在發生了嘔血或便血才由內鏡證實EGVB的存在，提示EGVB無特征性的臨床癥狀或體征警示患者發生了UGIB。盡管內鏡檢查已經能較好地對EGVB進行診斷、預測出血及再出血的風險，但在患者管理的臨床實踐中，EGV患者很難接受定期的內鏡檢查。由于現代影像學具有可重復、實時性和便捷性的優勢，患者的接受度也有了較大提高。

彩色多普勒超聲(color doppler son- ography, CDS)和MSCTP技術對于門靜脈系統形態學和血流動力學的檢測具有安全經濟的特點，在診斷及評估PHT方面具有一定優勢。有效的預測上消化道出血發生可能性的影像學指征是門靜脈主干及其屬支直徑的測量。一項經內鏡證實存在EGVB(出血組17例)及無EGVB(未出血組13例)的回顧性研究[4]，對比CDS結果提示，出血組脾靜脈內徑(11.2 mm vs 1.9 mm)、血流量大于非出血組(9.7 mm vs 2.2 mm)，而血流速度小于非出血組。但超聲視野有限、干擾因素多，單次檢查受到操作者視覺差異和經驗的影響。MSCTP可良好地顯示胃左靜脈，更好地了解門靜脈與食管靜脈建立側支的程度。研究[5-6]認為當胃左靜脈直徑>5 mm時提示PHT形成，當其直徑增寬超過6 mm時，提示上消化道出血的風險增加 。但MSCTP報告的精準性依賴于閱片者對門靜脈及屬支血管解剖情況的熟悉程度。

MRI成像對PHT的預測評估具有比超聲和CT更好的診斷精度，而且無輻射。Hanna等[7]通過對部分肝病患者應用MRI成像中非對比增強的三維翻轉恢復動脈自旋標記技術進行心動周期入肝門靜脈血流量量化評估，依據肝體積/脾體積形態學參數和功能性參數的組合發現能夠準確識別PHT。另外，通過MRI掃描可定量獲取在T1馳豫時間中脾動脈血流速度，進而研究發現此血流變化與肝靜脈壓力梯度之間存在良好相關性。Palaniyappan等[8]在10例患者中驗證得出了類似的結果。因此MRI成像不僅具有較高的分辨率與無創性特征，而且可較清楚顯示血管三維空間的解剖結構，但由于檢查過程需要的時間較長，要求患者有良好的耐受性。

EUS通過全面掃查PHT側支循環建立情況，可預判EGVB發生、治療后復發及再出血的風險，并能引導靜脈曲張的治療。憑借上述獨特優勢，EUS作為系統評估診治PHT的新手段，已成為近幾年的研究熱點。

應用EUS根據曲張靜脈的數量及直徑來計算獲得食管末端曲張靜脈的總橫斷面積可用于預測EGVB風險。Miller等[9]研究證實總橫斷面積每增加1 cm，患者每年EGVB的危險度將增加76倍。食管壁內的靜脈曲張、食管側支靜脈及穿支靜脈的自然出現是PHT形成的血管病理特征表現，因此，有許多研究采用EUS清晰觀察并評估上述靜脈預測EGV復發的風險因子。奇靜脈是EGV主要引流血管，對肝硬化EGVB危險性有預測價值。李爽等[10]得出結論：當EUS測量門靜脈直徑>13.6 mm、奇靜脈直徑>8.6 mm、脾靜脈直徑>9.4 mm時，EGVB發生風險明顯增高。食管靜脈曲張套扎術(EVL)是內鏡下急診處理的EGVB的有效手段，但EVL術后食管靜脈曲張復發率較高，有鑒于此，EUS掃查可清晰了解食管側枝靜脈的數量、程度及內膜下交通支狀況，對EVL術后食管靜脈曲張的再復發提供有效預測價值。

盡管EUS在預測EGV出血復發方面有獨特優勢，但由于EUS多需麻醉醫生協助進行，而且對重度EGV患者進行掃查時存在較高醫源性出血風險的風險，因此提高了對檢查者操作技巧的要求。

CT 能譜成像是基于瞬時雙電壓技術測定受檢者肝尾狀葉、肝左葉、肝右葉的碘濃度，進行肝內的血流動力學評估并顯示具體的門靜脈血管解剖結構，當PHT患者各肝葉碘濃度均低于臨界值時，具有較大的出血風險，因此具有預測EGVB風險的重要功能。該技術具有無創性特征，診斷方法較為簡便，且不會受到較多因素的影響，具有較高的重復性[11]。

以上各種影像學技術尚在不斷的完善和提高中，這些影像技術有助于臨床醫生極大地提升對于EGVB相關事件及時準確的評估及治療、乃至預后的判斷。

2 影像學對HCC的預測作用

與肝硬化發生發展高度相關的HCC是我國第二位腫瘤致死病因，是嚴重威脅生命和健康的公共衛生問題。早期診斷、早期治療有助于提高HCC患者的5年存活率；現代影像學的發展已在很大程度上提高了對HCC的評估[12]。國家衛生健康委員會發布的《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[13]中對各種影像學檢查手段對HCC的預測評估作用給予了以下幾方面的概述。

超聲檢查是臨床最常用的肝臟影像學檢查方法。尤其對肝內占位性病變，常規灰階超聲不僅可早期檢出，還能敏感地鑒別出肝臟占位的性質，對于惡性占位病變可觀察到肝內或腹腔內相關轉移灶、肝內血管及膽管侵犯情況等。彩色多普勒血流成像是在灰階超聲基礎上的很大提高，通過動態血流成像可更加清楚地觀察到病灶內血供、病灶性質及與肝內重要血管的毗鄰關系。

CEUS是近年來應用于臨床的超聲診斷新手段，經外周靜脈注射造影劑微泡后，能夠通過肺循環而進入體循環系統，可以實時地、動態地顯示病灶與周圍肝組織血流灌注和廓清情況，為診斷提供更多有價值的信息。可提示HCC的血流動力學變化，幫助鑒別診斷不同性質的肝腫瘤，對HCC微血管灌注的即刻評估是HCC經肝動脈化療栓塞術(TACE)治療中及治療后療效判定的重要標準。術中超聲及CEUS檢查能夠更敏感地顯示肝內直徑約為5 mm的HCC，更好地協同手術治療。多種超聲技術的聯合應用，對HCC精準的術前診斷、術中定位、術后評估起到重要作用。采用肝臟超聲聯合血清AFP檢測對HCC進行早期篩查，建議高危人群至少每隔6個月進行1次檢查[13-14]。

動態增強CT和多模態MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學方法。HCC影像學診斷主要依據為“快進快出”的強化方式。目前認為多模態MRI檢出和診斷直徑≤2.0 cm HCC的能力優于動態增強 CT。特別是新的肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA在臨床上提高了對直徑≤1.0 cm HCC的檢出率以及對HCC診斷與鑒別診斷的準確性[15]。Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查顯示，HCC動脈期明顯強化，門靜脈期強化低于肝實質，肝膽特異期常呈明顯低信號，5%～12%分化較好的小HCC，肝膽特異期可呈吸收對比劑的稍高信號。基于CT和/或MRI信息的臨床數據挖掘并建立融合模型有助于HCC患者治療方案選擇、療效評價及預測等臨床決策[16]。

鑒于零輻射、高分辨率、多參數成像及結合形態功能等綜合成像技術能力，肝臟多模態MRI成為HCC臨床檢出、診斷、分期和療效評價的優選影像技術。

根據美國放射學會慢性肝病放射診斷標準[17]建議，對于那些等待肝移植但疑似肝臟病變不能僅通過超聲診斷HCC的患者來說，可考慮通過MRI或多期CT篩查HCC。DSA經選擇性或超選擇性肝動脈成像不僅可顯示HCC血管及HCC染色，還可顯示HCC數目、大小及其血供情況[18]，為臨床醫生制訂合理的個體化治療方案提供重要參考。目前該技術更多用于HCC局部治療或HCC急性破裂出血治療等。

核素顯像對HCC的預測也有一定的價值。其中以正電子發射計算機斷層成像(PET/CT)在臨床應用較普及。PET/CT通過檢查病變的代謝活性來判斷腫瘤良、惡性，故屬于代謝學診斷。肝臟是高代謝活性器官，PET/CT的顯像優勢在于一次檢查可評價腫瘤的惡性程度和預后[19-21]，了解有無肝內外復雜、隱匿轉移灶及肝外器官轉移，能更敏感、準確地評估抑制腫瘤活性的靶向藥物的療效[19-21]。近年來正電子發射計算機斷層磁共振成像(PET/MRI)應運而生。一次PET/MRI檢查可同時獲得疾病解剖與功能信息，從而提高HCC診斷的靈敏度[22-23]。

新的技術的研發和應用永無止境。這些新的影像學技術的開發可能實現對病變組織在分子水平增殖分化的過程可視化，為臨床診斷提供潛力，更將有助于HCC的早期預警。目前《原發性肝癌診療規范(2019年版)》也提出不同影像學檢查各有特點，強調綜合應用、優勢互補、全面評估。

3 影像學對肝硬化臨床終點事件——PVT的預測作用

PVT因PHT致門靜脈血流淤滯形成，除此之外，血栓形成還可伸延至腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈或脾靜脈；PVT延伸的嚴重后果可造成門靜脈主干狹窄、萎縮甚至消失、繼而形成門靜脈海綿樣變(cavernous transformation of the portal vein，CTPV)。PVT/CTPV會進一步導致肝臟供血減少，加速肝衰竭；嚴重阻斷人肝血流時，導致難治EGVB、中重度腹脹痛、頑固性腹腔積液、腸壞死及肝性腦病等肝硬化臨床終點事件。慢性局限于門靜脈左右支或肝外門靜脈的PVT/CTPV形成緩慢常伴有豐富的側支循環形成，臨床表現多無明顯癥狀，容易被忽視，往往首先由影像學檢查發現[24]。

通過腹部超聲動態探查即可對PVT提供預測證據。有研究[25]對比了超聲檢查和CT掃描對PVT形成的診斷率，結果發現超聲檢查高達94%而CT檢查僅為76%。因此提示在顯示血栓形成程度方面，超聲檢查優于CT檢查，而在區分是否存在有靜脈侵襲的良性與惡性癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)形成方面超聲檢查和CT并無差異性，均可較準確分辨。

MRI對肝臟在動-靜脈的分流和門靜脈系統的血管形態方面具有獨特的血流相關血管內信號成像特征。有學者對PVT診斷進行了MRI、CT、超聲檢查的對比研究，14例經CT和/或超聲檢查診斷為PVT的患者在MRI成像中均得到了確認。研究者進一步發現MRI對持續時間少于5周的、較早的PVT表現以及門靜脈側枝的血栓有更好的分辨價值[26-28]。尤其新近發展的磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)不僅可清晰顯示門靜脈血流及血管通暢情況、曲張靜脈的分布及范圍，而且增強MRA可顯示肝內外門靜脈血管情況[29]。因此，MRI是PVT形成的有價值的預測工具，是可代替CT的更有優勢的檢查方法，也較超聲檢查提供了更多的信息。

常規CT可顯示門靜脈充盈缺損情況，從而判斷栓子的存在；但在HCC患者中常常需要鑒別栓子來源是PVT還是PVTT，存在較大困難。能譜CT成像是通過門靜脈栓子物質組成與肝內HCC原發灶在強化程度、能譜曲線形態、走行基本特征的差異性質來達到對PVT與PVTT的鑒別預測作用。

此外，門靜脈血管造影術對PVT所提供的影像學特征的預測準確度為91%，但由于侵襲性操作不易被臨床常規應用。

PVT以及PVTT臨床診治困難，需要細致入微的臨床診斷及管理策略。盡管目前上述影像學技術已經能對PVT、PVTT做出診斷，但仍存在診斷窗口期過晚的缺陷，而臨床中更需要獲取PVT、PVTT形成初見端倪的影像學征像，從而早期有效干預。隨著人工智能的快速發展，期望實現PVT、PVTT無創下高分辨的診斷，以及對患者預后的評估。

4 影像學對肝移植術前術后的預測作用

肝移植是與肝硬化臨床終點事件息息相關的挽救治療手段。手術前后需進行臨床、外科和影像學全面評價。其中，超聲、CT、MRI等影像學水平的日益提高，能更清楚地了解患者的肝臟相關血管結構、活體肝移植中供肝的內部解剖特點，從而有助于對手術預后以及手術后可能出現的血管、膽管等并發癥的預測判斷[30-32]。

移植前受體和供體的影像學評估必不可少。CT與MRI檢查對移植肝接受者及移植肝供體肝臟體積、肝內病變及血管狀況做出充分評估，不僅是肝移植術前的基本準備，更加重要的是可以有效避免小肝綜合征的發生。對肝移植接受者術前成像中檢測PVT對移植過程具有重要的臨床意義。有研究[33]分析了MRI成像對移植術前檢測PVT形成與術中證實的準確性，結果提示，MRI在所有需要進行跳躍式肝移植的受者中檢測到PVT。

螺旋CT血管造影(CTA)可提供肝動脈血管影像的三維血管圖像，能很好顯示主要供肝血管直徑和腹主動脈、肝動脈、脾動脈的個體解剖狀況及是否存在PVT等。因此,CTA為肝移植術前預測評估提供了非創傷性重要手段。

對于因HCC須接受肝移植手術的患者，了解HCC與膽管位置關系及HCC對膽道動力學影響的程度是重要的術前評估內容，螺旋CT胰膽管成像(SCTP)具有有效明確HCC病變部位、性質及病變周圍與血管關系的優勢，彌補單純CT檢查的不足，為術前明確診斷、病變能否切除提供切實預測依據[34]。

肝移植術后膽道、血管并發癥是導致移植肝功能喪失和患者死亡的直接原因。其中，膽道并發癥是肝移植術后第2位的并發癥，有6%～12.5%的致死率，術后采用SCTP等影像學方法監測膽漏、膽管狹窄、膽道梗阻等膽道并發癥的發生尤為重要[30-32]。

應用CEUS可實現動態和床旁肝移植術后血管并發癥的監測且可靠性最佳。Rennert等[35]觀察一組移植術后進行CEUS檢查的患者，發現CEUS明顯提高肝動脈的顯示率，并有效減少DSA等有創檢查的必要。王文平等[36]對肝移植術后未行彩色多普勒超聲檢查且肝動脈血流懷疑肝動脈血栓的患者進行EUS，其診斷肝動脈血栓的敏感度、特異度、準確性、陽性預測值及陰性預測值分別為100%、96.9%、97.8%、92.9%和100%。

另外，充分良好的移植肝供血是有效防止循環障礙所致移植肝不可逆損害、避免再次肝移植的基本保證。近年來迅速發展的CT肝臟灌注成像既能顯示肝臟形態學改變,又能反映其微循環狀態[37]。

綜上所述，各類影像學技術經歷了從靜態到動態、從單一到多模態圖像及數字化定量分析結合等不斷的創新過程，這些創新有助于臨床醫生對肝硬化臨床終點事件更準確的預測。然而，由于不同病因、不同個體所致肝硬化臨床終點事件之間存在差異，因此對EGVB前期評估、對PVT早期形成階段以及對HCC早期肝內微小轉移病灶識別、對HCC血管、膽管侵襲狀態及PVTT形成等方面，臨床精準預測的需求依然是影像學技術的挑戰。同樣，醫生對影像學技術的嫻熟應用和成像特征的理解程度也是肝硬化臨床終點事件預測的重要的、不可忽視的影響因素，應該引起臨床的進一步重視。