慢性腎病磁共振功能成像研究進展

馬小梅，和建偉，常飛霞，賈應梅，王莉莉，高博，黃剛*

慢性腎臟病目前已成為影響全球約10%人口的主要全球公共衛生問題，每年造成數百萬人死亡，并且數十萬人需要通過透析來維持生命[1]。因此，讓慢性腎病引起人們的足夠重視，并且做到早診斷，早治療，防止病情惡化，改善患者預后是非常必要的。

1 慢性腎病的病理學基礎

大量研究表明，腎間質纖維化是多種腎臟疾病進展到慢性腎病的共同途徑和病理基礎[2-3]，在腎間質纖維化過程中，首先組織因受損啟動了腎臟纖維化，而纖維化會導致腎小管萎縮，毛細血管進行性減少，導致腎臟灌注減低[4-5]，導致血流減少和向腎臟實質的腎小管上皮細胞的氧氣輸送減少，又可以進一步促進纖維化[6]。因此，毛細血管丟失不僅是纖維化腎的關鍵特征，而且是與纖維化相關的進一步損傷的驅動因素[7-8]。隨著腎單位的瘢痕形成，沉積的細胞外基質會增加[9]，從而增加腎臟的僵硬度。

有研究表明，在腎間質纖維化形成的慢性進展過程中，患者早期可以沒有明顯的臨床表現，甚至在腎小球纖維化時，腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)仍可維持數年，直到腎小球間質纖維化的發展，最終導致GFR下降[10]，因此在腎小球纖維化發展為嚴重的腎損傷之前，早期發現纖維化并定量評價纖維化程度在理論上可以早期評估患者病情進展的風險，由于許多新的抗纖維化藥物正在開發中，這種早期的鑒定可能在患者發展為明顯的腎功能障礙之前，給予藥物干預，早期治療，有助于延緩腎纖維化的發生及發展[11]，改善患者預后，提高患者生存質量。

2 慢性腎病診斷金標準

腎活檢是目前用組織學技術對腎纖維化進行特異性診斷和分期的金標準[12]，但因其具有創傷性，可重復性差，不適用于疾病進展或治療反應的長期監測，盡管近年來這種檢查技術變得更加安全，但并發癥和局限性依然存在。首先，腎臟穿刺活檢有出血的風險，嚴重者還可能會產生動靜脈瘺和腎周軟組織感染，甚至死亡[12-13]。其次，因為活檢樣本的直徑只有2 mm，即使是“滿意的”樣本也幾乎不包括髓質，因此腎活檢分析也必然受到抽樣偏差的影響[14]。

考慮到這些安全性和取樣問題，患者往往不愿接受活檢，當非侵入性檢測不能提供診斷時，臨床醫生往往得不到有助于臨床診療決策的關鍵信息。因此盡管活檢是目前評估腎纖維化的金標準，但從臨床和研究的角度來看，它都是不完善的。很顯然，安全、準確地評估全腎纖維化負擔的非侵入性新方法是必要的。

3 慢性腎病的MRI研究進展

傳統的MRI通常無法實現組織纖維化成像，然而，結合對纖維化病理生理學的進一步理解，有學者使用釓對比劑增強MRI行心肌纖維化成像取得諸多成效[15-16]，這也為MRI纖維化成像提供了可能性，然而，由于釓對比劑對腎功能障礙患者的風險，這些技術不能適用于腎臟[17]。值得注意的是，隨著磁共振功能成像技術的進展，其他無釓技術也已被開發出來，例如擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、動脈自旋標記成像(arterial spin labeling，ASL)、磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)、血氧水平依賴性磁共振成像(blood oxygenation level-dependent MRI，BOLD-MRI)以及磁化轉移成像等，有望改善無創地檢測腎臟內結構、功能和分子變化的能力。有幾篇文章評論了這些無創MRI技術在腎臟中的應用[18-20]，包括Ebrahimi等[21]對腎臟功能MRI的精彩綜述，認識到微血管損傷和腎硬化對腎臟纖維化的重要性。

3.1 擴散加權成像

DWI是一種能夠無創地探測到組織中自由水分子布朗運動的磁共振成像技術，通常用ADC來描述水分子的凈移動。腎間質纖維化的病理表現包括腎小管周圍微血管減少、細胞外間質中成纖維細胞的增殖以及基質沉淀，這些改變均有可能導致組織中水分子的擴散受限，從而減低ADC值。

在動物模型和人類中的大量研究表明，與健康腎臟相比，患病腎臟的ADC值顯著降低[22]。目前的證據表明DWI對腎間質變化特別敏感，例如腎纖維化、細胞(炎性或腫瘤性)浸潤和水腫[23]，腎纖維化核心活檢標本的纖維化百分率與ADC顯著相關[24]。近年來大量的研究顯示，CKD患者腎臟的ADC值與其腎纖維化量呈負相關[25]，并且隨著慢性腎病患者腎功能的降低，腎臟的ADC值也明顯下降[26-27]。

使用體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型對擴散信號進行高級建模，分別估計擴散(ADC擴散)和灌注(ADC灌注)對總ADC值的貢獻[28-29]，這種能力可能會極大地提高對擴散機制的理解。Feng等[30]和Deng等[31]利用IVIM-DWI評估2型糖尿病患者的早期腎功能變化，發現IVIM參數值在檢測早期腎臟變化中比白蛋白/肌酐比值更敏感。Mao等[29，32]用IVIM-DWI對于腎臟功能和CKD病理學的無創評估可能是可行的，尤其是在早期發現腎功能不全時。

DWI的另一個延伸序列稱為擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，使用各向異性分數(fractional anisotropy，FA)來測量沿不同軸線的水的流動性。因此，理論上使用擴散張量成像有利于捕捉到水在特定方向運動的有序結構的破壞，例如大腦中的軸突或腎臟中的小管。基于這種功能，DWI已被廣泛應用于神經成像，特別是缺血性腦損傷的早期檢測和腫瘤成像[33-34]。有關腎臟的研究顯示，由于腎小管結構的存在，使得腎髓質內各向異性程度比腎皮質更高；使用DTI，無論GFR是否降低，CKD患者腎皮質及髓質的FA值明顯低于健康對照組，對腎小球病變及腎小管損傷行進量化評分顯示，FA與損傷評分呈負相關[24，35]。

總之，DWI可能是所有類型CKD的首選成像技術，甚至在腎功能衰退之前，用于評估組織纖維化程度、預測功能演變和跟蹤治療過程中出現的微結構變化，這可以減少診斷和隨訪的腎活檢的數量[25]。為了提高DWI的特異性，將其與其他有前途的MRI (多參數MRI)相結合進行腎組織表征和隨訪，將有助于對正常和病變腎臟進行完整的形態學和功能評估。

3.2 腎臟血氧水平依賴MRI

考慮到腎實質缺氧會引起一系列復雜的細胞因子和其他因素的激活，最終引起腎小管間質纖維化，導致腎功能進行性受損。利用這一現象，Ogawa等[36]用一種對血氧變化敏感的技術BOLD-MRI對腎臟進行成像，獲取圖像用來估計組織的含氧量，目前，BOLD-MRI已被廣泛驗證為腦氧合的一種測量方法[37]。Prasad等[38]首先在腎臟中進行了BOLD-MRI測試，結果顯示髓質的T2*信號低于皮質，這與髓質在近缺氧條件下工作的事實相符。另有研究[39]顯示糖尿病患者的腎皮質及髓質R2*信號均明顯高于正常對照組。髓質R2*信號與腎小球濾過率呈正相關，皮質R2*信號強度與eGFR呈負相關。髓質與皮質R2*值之比在糖尿病早期升高，隨著糖尿病腎病的加重而降低。Feng等[40]的研究表明髓質R2*值可能是一種新的更敏感的糖尿病腎病早期預測指標。同時，BOLD-MRI檢測到單純糖尿病期髓質缺氧，DTI未檢測到此期髓質定向擴散的變化，基于上述假設，筆者推測BOLD成像對早期腎功能改變的評估可能比DTI更敏感。

3.3 動脈自旋標記成像

ASL通過磁標記動脈血液來測量組織灌注。由于腎臟較高的生理灌注，原則上腎臟是可以用磁共振動脈自旋標記技術進行灌注成像的理想臟器。ASL在動物[41]和人類[42]中的應用表明，與金標準的測量相比，該技術提供了合理的、可重復的腎皮質微血管血流估計。廣泛的研究表明，ASL對動脈狹窄或腎臟疾病的再循環是敏感的[43]。在CKD病人中，ASL顯示的微血管流速隨著eGFR不同程度減低而減低[44-45]。考慮到腎纖維化與毛細血管損失和微血管灌注受損有關，CKD中可見的ASL反映的血流減少可能是衡量全腎纖維化負擔的替代指標，也可能預測進展風險。一項糖尿病腎病的研究顯示[46]，ASL血流量的MRI可以無創測量腎皮質組織灌注的減少，且隨著病程的進展，組織灌注減少。

雖然腎臟ASL是一種具有腎間質纖維化的潛能，還有一些局限性需要解決。首先，測量結果受到低信噪比和相應的低分辨率的困擾，這限制了對皮質和髓質進行分別評估的能力，尤其是對皮質變薄的慢性損傷的腎臟。其次，ASL測量腎髓質灌注是困難的，因為髓質只接收總腎血流的10%，使得ASL信號通常比大腦皮層弱，那么要進行多次采集來改善信號測量，但這會延長掃描時間，使ASL對呼吸運動偽影更敏感。Nery等[47]應用背景抑制3D梯度自旋回波序列(a single-shot background-suppressed 3D gradient and spin-echo，3D-GRASE)可明顯改善ASL的運動偽影，使其可應用于患有重度腎病的兒童。

3.4 磁共振彈性成像

腎纖維化的另外一個重要特征經常被忽視，那就是腎臟硬度的增加。器官硬化是由柔軟的腎實質細胞被剛性纖維基質所替代[48]，并通過這些基質膠原纖維的交聯進一步增強；這種器官硬化可以通過MRE來捕捉，得到組織剛度和感興趣區域彈性可視化的定量值[40]。Rouvière等[50]首次顯示了MRE在健康成年人中的可行性和可重復性。MRE已經是一種成熟的肝纖維化成像技術，已被證明可以準確反映活檢來源的肝纖維化測量結果[51]，MRE用于腎臟的可行性已在國內外多項研究中得到證實。在一項動物研究中，MRE被用于檢測豬慢性腎動脈狹窄引起的髓質纖維化，研究結果表明隨著腎組織纖維化的增加，MRE測得髓質剛度值也明顯增加[52]。然而Brown等[46]對CKD患者腎臟MRE的一項研究顯示MRE的剛度會隨著CKD的惡化而降低，這很可能與較低的血液流速引起的組織膨大有關。

雖然這些初步研究結果令人鼓舞，但仍存在一些問題，與相對同質的肝臟不同，腎臟在結構上非常不均勻，因此，從活檢取樣點測量的硬度指標是否與活檢獲得的纖維化評分有更好的相關性需要進一步驗證。

3.5 其他成像方法

過度的組織瘢痕形成或纖維化是導致終末期腎臟疾病的關鍵因素，磁化轉移成像(magnetization transfer-MRI，MTMRI)利用附著在基質蛋白等大分子上的水質子(與自由水分子的質子相比)的不同磁性能，提供有關組織大分子組成的間接信息。Jiang等[20]應用該技術對進行的腎動脈狹窄手術的小鼠在基線及術后不同時段進行檢測，結果顯示，腎動脈狹窄的腎臟，磁化轉移率顯示從基線到術后6周逐漸增加(皮層和髓質分別增加13.7%和21.3%)，同時還伴有腎臟容量、灌注、血流量和氧合的逐漸減少，并且患側腎臟的磁化傳遞比圖顯示與離體標本測得的纖維化程度有良好的相關性；另外，該研究團隊進一步改進研究方案，在膠原體膜中選擇合適的MT參數，并將其應用于體內磁化轉移成像，研究結果證實了MTI在評估豬腎動脈狹窄性腎臟纖維化中的作用，研究顯示無論腎皮層還是髓質，在頻率為600 Hz和1000 Hz時的磁化轉移率均與天狼星紅染色法測定的腎間質纖維化呈良好的相關性[53]。

T1 mapping、T2 mapping：前面筆者闡述的腎纖維化的成像方法主要集中在MRI功能成像模式上，即圖像要么揭示腎臟的微血管灌注、氧合情況，要么就是腎臟硬化的改變，而目前，基于MRI的技術也在發展中，以檢查纖維化組織的其他特性。有一項動物實驗表明[54]，慢性腎病模型中腎纖維化程度與T1值呈良好的正相關性。

分子MRI也是檢測和評估器官病變的先進MRI工具。最近的一項研究取得了顯著進展。Sun等[43]使用彈性蛋白磁共振特異性顯像劑(elastin-specific magnetic resonance imaging agent，ESMA)進行無創性分析腎纖維化，彈性蛋白在健康的小鼠、大鼠和人的腎臟中幾乎不表達，而在進行性CKD的皮質、髓質和血管周圍區域中過表達；其次，在已經建立的纖維化模型給予伊馬替尼進行治療，發現治療后ESMA分子成像獲得的信號強度顯著低于對照組小鼠，說明彈性蛋白成像可以對腎纖維化進行重復和可重復的評估，從而準確記錄抗纖維化治療的效果。

4 小結

間質纖維化是慢性腎損傷的主要原因，目前主要靠腎活檢組織學來對其評價，功能磁共振成像克服了活檢分析的創傷性和取樣偏差限制，為腎纖維化評估的無創成像提供了廣泛的可能性。以上筆者已經強調了幾種基于MRI的技術，它們可以展示腎臟纖維化的兩個重要病理特征：毛細血管減少和腎硬化，但每種方法仍需要進一步的發展和驗證。到目前為止，實驗數據顯示MR結果與腎纖維化和腎功能有良好的相關性，尤其是DWI可在一定程度上反映腎間質纖維化的程度，ASL及BOLD-MRI則與腎間質氧分壓則有很好的相關性；但是這些研究成果都處于基礎階段，還不能適用于臨床，這需要繼續發展和改進MRI腎臟成像方法來評估腎纖維化，早日將其轉化為臨床成果。

利益沖突：無。