基于磁共振圖像影像組學對直腸癌新輔助放化療療效評估的研究進展

馬穎，趙蓮萍，黃剛*

結直腸癌是最常見的消化系統惡性腫瘤之一，近年來在全世界的發病率和死亡率不斷升高，在我國則以直腸癌多見，在男性和女性中的發病率分別居于第4位和第3位[1]。根據美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第7版TNM分期系統，T分期為T3-T4期或N分期為N1-N2期定義為局部進展期直腸癌(locally advanced rectal cancer，LARC)[2]。在我國，大多數患者在就診時即被診斷為局部進展期直腸癌[3]。目前中低位局部進展期直腸癌的首選治療方式仍然是術前同步放化療+手術+輔助化療[4]，但不同的患者個體對新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)的治療反應并不相同，LARC患者經nCRT和根治性手術后經病例檢查證實為病理完全緩解(pathological complete response，pCR)的患者，與未達到pCR的患者相比，具有更高的總生存率和無病生存率，以及更低的局部復發率，因此識別哪些患者對nCRT具有良好的反應具有重要的臨床意義。中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)在2019版結直腸癌診療指南中對原發腫瘤的診斷推薦盆腔高分辨率MRI，但常規MRI檢查對nCRT療效評估的研究集中于單一的模式，常通過監測腫瘤的解剖特征來進行定性評估，極大影響了相關技術的臨床應用[5]，因此對直腸癌患者的nCRT療效預測價值十分有限。

影像組學技術在2012年由Lambin等[6]首次提出，以高通量地從數字圖像中提取可挖掘的高維數據，來揭示與病理生理學和腫瘤異質性密切相關的非視覺信息[7-8]，建立的腫瘤診斷和預測模型為臨床決策提供了強大的支持，前期相關研究中建立的預測模型也表現出極大的潛力。因此，本文對基于MRI的影像組學技術在預測LARC患者nCRT療效的研究方法和進展進行綜述。

1 常規MRI及功能成像技術在預測nCRT療效方面的應用

2019版CSCO結直腸癌指南將盆腔MRI列為所有直腸癌患者的分期檢查手段，同時推薦盆腔MRI為判斷直腸系膜筋膜的最優檢查。MRI因其較高的軟組織分辨率，可以很好地顯示LARC患者原發病灶和腫瘤周圍浸潤，因此已經成為直腸癌診治及預后評估最為有效的技術，其對轉移性淋巴結和環周切緣的顯示也得到了廣泛認可。根據指南推薦，LARC患者在nCRT治療后仍需要全直腸系膜切除術(total mesorectal excision，TME)對病灶進行徹底清除及獲取病理學標本[9]，但對于nCRT治療后獲得pCR的患者，有學者對其進行TME手術的必要性提出了質疑[10]。研究認為，針對獲得pCR的患者，Habr-Gama和團隊提出“wait-and-see”策略比TME手術更能使患者獲益[11]，因此通過無創的影像學檢查對患者做出評估具有十分重大的意義。

常規MRI及功能成像是目前nCRT療效評估的主要方法，主要選擇的序列的包括MRI軸位T1加權像及矢狀位、冠狀位T2加權像、垂直于腫瘤的軸位T2加權像、擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、動態增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)，以及擴散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)。

1.1 常規MRI加權成像

軸位小視野高分辨率T2加權成像是評價腫瘤退縮程度(tumor regression grade，TRG)的主要序列，而依據病理腫瘤退縮程度(pTRG)與MRI影像學表現建立的MRI腫瘤退縮分級系統(mr-TRG)，對腫瘤治療效果的判斷也有著良好的預測性能[12]。MRI影像學表現通過顯示原發病灶、腫瘤浸潤深度、腫瘤與周圍結構的位置關系來預測nCRT后患者是否得到緩解，而mr-TRG通過評價腫瘤被纖維組織替代的程度來進行劃分[13]。Tarallo等[14]的研究表明治療前后腫瘤體積的變化以及治療后的腫瘤體積可以對患者的pCR進行準確預測。

1.2 擴散加權成像

DWI技術的定量指標ADC在nCRT治療前后的變化可以應用于LARC患者療效的評估[15-16]。有研究表明，nCRT治療前ADC值較低，則提示患者對治療的反應較好[17-18]，但由于受到研究樣本量大小和擴散敏感系數等因素的影響，ADC數值大小的變化對患者療效的預測效能并不穩定。同時也有研究提出，ADC值對患者的nCRT療效并沒有預測價值[19-20]。兩項研究的不同結果提示在DWI應用于nCRT療效預測方面仍然需要進一步的探索。

1.3 擴散峰度成像

DKI是用于量化組織中水分子非高斯運動的檢查技術，是DWI和擴散張量成像的延伸，其主要參數包括Dapp和Kapp，分別表示給定方向的表觀擴散系數和擴散峰度，主要成像指標平均峰度代表水分子擴散受限程度。Yu等[19]研究發現，nCRT后腫瘤顯著消退組與療效較差組的Dapp第10百分位數有明顯不同。Hu等[20]發現，pCR組較非pCR組nCRT治療前平均峰度值顯著減低。既往發表的相關研究表明了DKI技術在LARC患者nCRT療效預測的巨大潛力和可行性[21]。

1.4 動態增強磁共振成像

DCE-MRI技術以微血管系統為基礎，無創地對組織的微循環狀態進行定性與定量評價。DCE-MRI技術最常用的參數容積轉移參數Ktrans可以反映血管通透性，其大小主要受組織內毛細血管的通透性和血流量的影響。Tong等[22]研究提出，治療前較高的Ktrans值可以反映患者對nCRT較好的敏感性。DCE-MRI通過對病變的形態和微循環變化的分析，大大提升了腫瘤的療效監測和反應評估效率。

2 基于MRI的影像組學在預測nCRT療效方面的應用

隨著精準醫療和個體化診療原則的提出，利用大數據信息挖掘對MRI數字圖像進行高通量特征提取，在腫瘤的診治和監測中逐漸發揮著越來越重要的作用。影像組學的研究過程主要包括影像學圖像的獲取、ROI的勾畫、特征提取和選擇、數據的處理和模型的建立、模型效能的評估[23]。近年來有越來越多的研究運用影像組學技術來預測LARC患者nCRT的療效，這些研究通過對MRI各個序列圖像的數據分析和信息挖掘，運用影像組學技術建立了一系列療效預測模型[24-27]，這些研究獲取的模型經過驗證，可獲得比常規MRI更高的曲線下面積，經過t檢驗驗證，兩組間的比較也得到了有統計學意義(P＜0.05)的結論，這些結論表明基于MRI的影像組學模型在LARC患者的療效預測方面具有良好的表現。

2.1 影像圖像的獲取

影像組學的定義表明該技術可用于臨床上任何圖像的分析，因此首要的任務就是在明確需要研究的目標后對無MRI檢查禁忌證的患者進行高質量圖像的采集，LARC患者的圖像采集需要選擇的序列一般包含T1加權成像、T2加權成像和DWI。大數據背景下的圖像分析需要龐大的影像數據庫的支持，因此全面的影像學資料采集和圖像數據的儲存十分必要。

2.2 感興趣區的勾畫

在獲取大量圖像數據后，需要對已采集的原始圖像進行ROI的勾畫。由于自動分割算法目前并不成熟，因此通常采用影像科醫生手動勾畫的方式在電腦軟件中進行，常用的軟件為itk-SNAP (www.itksnap.org)。為了確保手動勾畫的穩定性，還需要由兩名影像科醫生分別獨立勾畫等方法來進行可重復性的評估，消除分割的不穩定性[28]。Yi等[29]的研究對兩名醫生的勾畫結果進行了Kappa一致性檢驗，Kappa值范圍在0.81～1.00時具有極好的可重復性。

2.3 特征提取和選擇

現有研究對影像組學特征的提取均以2014年Aerts等[30]提出的提取方法為基礎，主要提取強度特征、形狀特征、紋理特征、小波特征，對醫學圖像的分析以紋理特征最為常見。紋理特征表明了圖像灰度的空間分布模式，常用的數字紋理特征有圖像局部區域的自相關函數、灰度共生矩陣、灰度游程以及灰度分布的各種統計量等[31]。紋理特征提取的基本步驟是在合適的MRI圖像上勾畫出ROI之后，利用紋理分析軟件進行特征分析。影像組學提取的高通量包含大量不穩定的、與nCRT療效預測不相關的特征，存在過度擬合的風險，因此需要通過影像組學降維方法尋找出最有意義和與目標結果聯系最為密切的特征、變量、預測因子，從而進行模型的構建。由于大量影像組學特征之間存在多重共線性關系，因此可以通過LASSO回歸模型選擇最佳的影像組學特征，根據篩選所得到的特征及其回歸系數的加權線性組合，構建影像組學標簽并分別計算每個患者的影像組學特征評分[32]。

2.4 數據的處理和模型的建立

基于已提取的影像組學特征建立nCRT的預測模型，可以采用的方法有支持向量機、隨機森林、Logistic回歸、人工神經網絡等，Cox比例風險模型則用于建立生存分析模型，Lambin等[23]認為一個好的影像組學模型需要嘗試多種不同的建模方法，從而規避不同建模方法各自的局限性。

2.5 模型效能的評估

已經建立的療效預測模型必須要經過驗證評估，才能最終應用于臨床決策。為評估模型的效能，將納入研究的所有患者分為訓練集與驗證集兩個隊列，在訓練集中開發的模型需要在驗證集中進行內部驗證。通過統計學分析分別得到兩個隊列的ROC曲線，并計算曲線下面積，分析和評價預測模型對LARC患者治療后不同反應的分類效能。根據以往的研究[29，33-35]，所建立的預測模型均有良好的表現，以及在訓練集和驗證集中有著較為一致的結果(P＞0.05)。經過內部驗證的模型仍然需要通過多中心研究來進行外部驗證，從而確保預測模型的穩定性和研究的可重復性[36]。

3 總結和展望

隨著科學技術的進步和人工智能的發展，影像學檢查對疾病的診斷和評估也逐漸從定性分析向定量分析轉變，這其中以影像組學技術的發展最為突出。作為交叉學科的產物，影像組學技術目前在直腸癌的診療中可以應用于術前分期、預測nCRT療效、術后生存分析等各個方面[7]，對臨床醫生做出個體化的治療決策具有重要的意義和價值。近幾年的研究表明，針對LARC患者nCRT療效評估建立的預測模型表現出了良好的預測效能，在后續的臨床應用中有可能通過精準的評估為不同的LARC患者制定更加個體化的治療方案。

但作為一種新興的技術，影像組學現階段的發展和臨床應用還面臨著很大的挑戰，比如研究選取的樣本容量較小，ROI勾畫和特征提取的可重復性較差，研究過程中選擇參數的不統一等問題。因此，未來影像組學技術的發展重點應該著力于進行大樣本量、多中心的研究，從圖像采集和特征提取等各個方面實現標準化。除此之外，目前作為研究熱點的深度學習網絡也已經在相關研究中表現出更高的準確度[37-38]，未來對深度學習網絡的不斷探索和研究也將進一步推動影像組學技術在臨床中的應用。

利益沖突：無。