釓塞酸二鈉在肝細胞肝癌診斷及評估中的應用進展

曹亮，李瑞，張倩，劉靜妮，郭順林

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國最常見的肝臟原發性惡性腫瘤，也是全球第5大常見的惡性腫瘤以及第3常見的癌癥死亡原因[1]。早期準確診斷HCC對于為患者提供更好的治療選擇以及提高生存率非常重要。MRI由于其優秀的軟組織對比及分辨率，在發現和診斷HCC的能力方面被證明優于CT和超聲，而肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)顯示出更好的診斷效能。

Gd-EOB-DTPA是在Gd-DTPA的化學結構基礎上增加了親脂性EOB基團，其具有雙重特性，大約50%的給藥劑量由肝細胞通過有機陰離子轉運多肽1B3(organic anion transporting polypeptide 1B3，OATP1B3)主動攝取，并通過多藥耐藥蛋白2(multidrug resistance protein 2，MRP2)排泄到膽管，其余50%通過腎臟排泄消除[2]。因此，Gd-EOB-DTPA增強MRI可以提供病變血管階段的信息及肝細胞特異期有關肝細胞的其他信息。

1 HCC的診斷

HCC典型的影像學表現是在Gd-DTPA常規動態掃描中呈動脈期明顯強化，門脈期或延遲期對比劑廓清。這些影像特征具有很高的特異性和接近100%的陽性預測值，其主要的局限性是靈敏度低，尤其是對于≤2 cm HCC的檢出和定性[3]。Gd-EOB-DTPA增強MRI不僅可以提供動態的影像表現，同時，HCC細胞中OATP1B3表達減少，病灶攝取Gd-EOBDTPA的能力減低，在肝膽期呈低信號，由于周圍正常肝實質能夠攝取對比劑呈相對高信號，與病灶產生明顯的信號對比，使病灶顯示更為清晰，極大地提升了HCC的檢出。Lee等[4]的一項納入了40個研究的薈萃分析顯示，MRI對HCC的診斷比多排螺旋CT (multi-deterctor row helical CT，MDCT)靈敏(80%比68%)，而Gd-EOB-DTPA增強MRI的靈敏度更高(87%)。Imbriaco等[5]的研究發現，與動態增強CT和MRI相比，Gd-EOB-DTPA增強MRI能夠提高HCC檢測的診斷準確性(80%、94%、98%)，對于小于20 mm的病變，診斷準確性提高更為顯著。Semaan等[6]對比了動態增強CT、Gd-DTPA增強MRI及Gd-EOB-DTPA增強MRI對肝硬化患者HCC檢測的診斷性能，各檢查技術對每個患者的診斷靈敏度分別為86.3%、89.5%、95.2%，對于1～1.9 cm HCC，靈敏度分別為34.4%、64.6%、67.3%。即Gd-EOB-DTPA增強MRI較MDCT、其他對比劑增強MRI顯示出更高的靈敏度與診斷準確性。

同時，Gd-EOB-DTPA增強MRI使早期HCC的檢測和診斷取得了重大突破。臨床病理學中，小HCC通常指直徑≤2 cm的HCC，國際肝病共識小組將小HCC分為早期HCC和進展期HCC。早期HCC即HCC發生的早期階段，多由分化良好的腫瘤細胞構成，邊緣模糊；進展期HCC多由中度分化的腫瘤細胞構成，呈膨脹性生長，邊界較清晰，通常伴有間質微血管浸潤[7]。早期HCC由于體積小，且在HCC發生的早期階段，部分病灶內不成對動脈血管尚未完全形成，而門靜脈血流已經減少，會表現出動脈期不強化的非典型增強模式，常規動態CT及MRI不能很好地檢查到這些病變[3]。Gd-EOBDTPA增強 MRI的優勢在于，在HCC發生早期即有OATP1B3的減少，早于血流動力學變化，使病灶在肝膽期呈低信號，可以很好地被檢測到。Sano等[8]觀察了108個病灶分別在Gd-EOB-DTPA增強MRI、增強CT、CT門靜脈及肝動脈成像上的影像表現，發現肝膽期低信號在早期HCC的診斷中具有重要意義，它們的診斷靈敏度分別為95.5%、62%、64.5%，并都具有較高的特異性，即Gd-EOB-DTPA增強MRI具有最高的診斷效能。最近的一項回顧性研究報道，在對HCC患者進行動態CT分析后，Gd-EOB-DTPA增強MR成像的附加評估可在16%的患者中發現更多的早期HCC結節，同時復發率降低了28%，總死亡率減少了35%[9]。可以認為，Gd-EOB-DTPA增強MRI是具有更高分辨率的用于早期HCC檢測的成像方式，肝膽期低信號是診斷早期HCC的重要輔助特征。

此外，Hwang等[10]的研究發現Gd-EOB-DTPA增強MRI與擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)的組合應用不僅能提高慢性肝病相關小HCC的診斷敏感性，還提高了診斷的特異性、準確性，同時有助于HCC與其他良性肝硬化結節的鑒別。Renzulli等[11]提出了一種新的診斷算法，將肝膽期低信號、動脈強化和擴散受限作為HCC的診斷特征，得到診斷HCC的靈敏度為96%，明顯優于美國肝病研究學會(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)標準，特異性為92%，僅略有降低，將其應用于直徑≤2 cm的結節時，靈敏度提升更大(96.9%)，顯著高于AASLD標準(73.2%)。

綜上，Gd-EOB-DTPA增強MRI解決了常規動態CT和MRI在小HCC和早期HCC診斷中的低靈敏度問題，并保持了較高的特異性，在早期HCC檢測中具有很高的診斷效能，將其與DWI的聯合應用有望實現HCC的早期定性診斷。

2 HCC分化程度的預測

病理活檢是評價HCC分化程度的金標準，但因其為有創檢查，增加了種植轉移的風險，應用受到限制，開發一種無創評價HCC分化程度的手段具有重大意義，Gd-EOB-DTPA為此提供了新的思路。研究指出5%～10%的HCC在肝膽期表現為等或高信號，且這些HCC傾向于高度分化并具有較低的術后復發率及侵襲性[12]。因此，HCC分化程度與腫瘤在肝膽期的強化程度可能存在關聯，即分化程度高者，腫瘤細胞保留了部分肝細胞的功能，可攝取一定量的對比劑，在肝膽期表現為等或高信號，反之分化差者則呈低信號。Kitao等[13]報道，肝膽期高信號HCC較低信號HCC惡性程度更低，并且HCC細胞中OATP8和MRP3的表達與肝膽期信號強度顯著相關，因此認為肝膽期信號強度與HCC的分化程度相關，其機制可能與OATP8及MRP3的表達相關。但是，也有研究人員提出了不同的看法。Asayama等[14]的研究指出HCC對Gd-EOB-DTPA的攝取與腫瘤的分化程度不相關。薈萃分析顯示，高分化和中分化HCC在肝膽期呈低、等、高信號的比例相似，而低分化HCC肝膽期呈高或等信號的比例均很低，故而肝膽期信號與分化程度之間沒有明顯的相關性，但或許可以通過腫瘤增強分析的定量研究來評估HCC的分化程度[15]。Tong等[16]的研究分析了肝膽期信號絕對增強、對比增強比(contrast enhancement ratio，CER)與腫瘤組織學分級之間的相關性，發現腫瘤至肝的CER與腫瘤分化程度呈顯著負相關。Peng等[17]通過測量注射Gd-EOB-DTPA前、后HCC結節T1值變化，定量研究HCC攝取Gd-EOB-DTPA情況，得出注射Gd-EOB-DTPA前、后的T1 mapping可以幫助預測HCC的分化程度，肝膽期T1值降低的百分比是預測HCC分化程度的最佳指標。目前，關于Gd-EOB-DTPA對HCC分化程度的預測及其分子生物學機制尚無定論，且有關的定量分析研究較少，各研究采用的定量參數也各有不同，還需要進一步的臨床研究證實。

3 HCC與肝硬化結節及肝臟局灶性結節的鑒別診斷

從良性肝硬化結節到HCC，反映了HCC發生的過程，這些病變的病理及影像特征有一定重疊，主要是早期HCC與高級別不典型增生結節(high-grade dysplastic nodules，HGDN)，為鑒別診斷造成困難，準確區分HCC與HGDN是實現HCC早期定性診斷的關鍵。在肝硬化結節進展至HCC的過程中，會發生諸如脂肪變性、鐵沉積、細胞密度增加等病理變化，功能磁共振成像如磁敏感加權成像、DWI及體素內不相干運動擴散加權成像(intravoxel incoherent motion DWI，IVIM-DWI)等能夠從某一方面反映這些特點，將這些序列與Gd-EOB-DTPA增強MRI聯合有助于HCC與HGDN的鑒別[18]。Inchingolo等[19]的研究報道了在肝硬化病灶中，肝膽期的低信號和DWI的高信號提示HCC，而不是良性肝硬化結節。覃夏麗等[20]的研究顯示，應用Gd-EOB-DTPA增強T1 mapping可以鑒別增生性結節(dysplastic nodules，DN)及不同分化程度的HCC，DN的T1值及T1增加率均低于不同分化HCC。Renzulli等[11]提出的基于肝膽期低信號和擴散受限的診斷算法能夠準確識別HGDN，顯示出很高的靈敏度(94.7%)和特異性(99.3%)。

少數不典型HCC在肝膽期可表現為高信號，需與肝硬化良性結節及肝臟的一些良性病變如局灶性結節增生(focal nodule hyplasia，FNH)及肝腺瘤鑒別。FNH是肝臟最常見的肝膽期高信號病變，由增生性肝結節和放射性中央纖維疤痕形成，在肝膽期顯示出高信號結節內星狀或花邊狀低信號的典型成像模式。肝腺瘤為良性增生的肝細胞被擴張的竇腔分隔而成，在肝膽期可呈高信號，但無低信號中央瘢痕，信號強度不如FNH強烈[21]。研究表明病變在肝膽期出現局灶性攝取缺損、低信號環、結中結、瘤內分隔樣強化提示HCC的診斷，有助于區分HCC與良性肝細胞結節[22-23]。

肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是肝臟第二常見的原發性惡性腫瘤，其危險因素包括慢性肝炎和肝硬化，這也是HCC的主要危險因素[24]。因此，在高危患者HCC的鑒別中，應排除ICC的可能性。常規動態增強圖像上，ICC通常顯示出動脈期和門脈期向心性或持續性增強及延遲期的弱增強。然而，慢性肝病的背景下，ICC也可表現為動脈期增強和靜脈期廓清[25]。此外，ICC不含功能正常的肝細胞，通常在肝膽期表現為低信號，此時很難與HCC鑒別。Gd-EOB-DTPA增強MR的成像特征有助于區分這兩種疾病，提示HCC而非ICC的特征包括肝膽期瘤內線樣強化和腫瘤包膜、T2圖像上的病變高信號和中央低信號、顯示動脈增強的比例更多，而ICC則更多地顯示出肝膽期靶標外觀和更少的脂肪成分[2，26-27]。肝血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipomaofliver，AML)是一種罕見的良性間質腫瘤，其有時會被誤診為HCC，因為在這兩種病變中都常見動脈增強和脂肪成分。然而，考慮到AML腫瘤內沒有肝細胞，而HCC包含不同程度惡性變化的細胞，因此與脾臟相比，肝膽期腫塊均質性低信號以及相對信號強度值較低，可能提示肝AML而不是HCC[28]。

4 HCC的預后評估

與不包含肝膽期的常規增強MRI相比，Gd-EOB-DTPA增強MRI能顯著提高HCC的診斷效能并發現更多病灶，有助于制定更精確、合理的治療方案。并且肝膽期信號特征能夠提示HCC患者的預后，在治療前預測患者的治療后結局。Fujita等[29]分析55例HCC患者的術后生存時間與肝膽期信號強度的關系，得出不均勻高信號是影響患者術后生存時間縮短的獨立危險因素，分析其原因可能為不均勻高信號提示了腫瘤的異質性。Toyoda等[30]的研究指出，在HCC患者中，術前發現非富血管性肝膽期低信號結節是肝切除或射頻消融后復發的可能性更高的指標，尤其是肝內遠處轉移。

血管浸潤被認為是HCC復發及轉移的重要預后因素，大血管浸潤可以通過影像學檢查來檢測，而微血管浸潤(microvascular invasion，MVI)則很難檢測到，一些研究表明Gd-EOB-DTPA增強 MRI對MVI有一定的預測價值，腫瘤直徑、腫瘤邊緣不光整、肝膽期瘤周增強及瘤周低信號為MVI的獨立危險因素[31-32]。Ahn等[33]提取了Gd-EOB-DTPA增強 MRI的圖像特征并進行了紋理分析，發現肝膽期圖像上的衛星結節和腫瘤周圍低信號，以及對肝膽期圖像進行紋理分析得出的紋理參數不僅可以預測HCC的術后早期復發，還可預測MVI。

影像組學通過使用計算機算法提取定量特征來改善圖像分析，提高醫學圖像的預測性能，使用Gd-EOB-DTPA增強 MRI可以包含多個階段的放射學特征，并通過準確區分腫瘤邊界進行分割來促進HCC的影像組學分析。Ye等[34]的研究發現從Gd-EOB-DTPA增強MRI上提取的多參數紋理特征以及組合列線圖能夠描述腫瘤內異質性特征，這些特征可能以無創方式反映了HCC細胞的增殖狀態和侵襲性，在術前預測Ki-67的狀態，并指示術后復發。Yang等[35]的研究指出，肝膽期圖像和肝膽期T1 mapping的放射學特征在所有MR序列具有最佳性能，肝膽期圖像的融合放射學特征可以預測MVI并對MVI狀態分層，在訓練和驗證隊列中均具有良好的療效。因此，肝膽期信號特征能夠提供HCC患者的更多預后信息，指導患者隨訪及治療計劃，預防或減少復發，從而達到提高生存率的目的。

5 Gd-EOB-DTPA的應用展望

Gd-EOB-DTPA增強MRI能夠提高小HCC及早期HCC的檢出，將其與其他功能MRI結合可能是HCC早期、定性診斷的最佳方案，同時，Gd-EOB-DTPA能夠提供腫瘤細胞的更多生物學信息，有望實現HCC的定量分析，指導預后及治療方案，與影像組學的結合亦使其有了更加廣闊的應用前景。目前有關Gd-EOB-DTPA增強MRI在HCC患者中的應用還沒有形成較為系統的理論體系，尤其是在HCC的定量評估及定性診斷方面，還需進一步深入研究，以期能夠發揮更大的作用。

利益沖突：無。