磁共振功能成像在腦膠質瘤術后復發與假性進展鑒別診斷中的應用進展

秦丹蕾，張輝

高級別膠質瘤(high-grade glioma，HGG)是中樞神經系統最常見的原發性惡性腫瘤，其惡性程度高，預后差，患者中位生存期為14～18個月[1]。目前高級別膠質瘤標準治療方法是手術切除和術后同步放化療，同時輔以6個周期替莫唑胺(temozolomide，TMZ)治療[2]。臨床隨訪發現膠質瘤術后同步放化療后會產生新的強化病灶或原強化病灶的擴大，病理組織活檢是診斷膠質瘤術后復發與假性進展的金標準，但其有創性限制了在臨床上的應用。因此，早期應用無創影像學檢查手段評估膠質瘤術后復發與假性進展對治療方案的選擇和預后十分重要。常規MRI鑒別兩者價值有限，本文就磁共振功能成像技術在鑒別膠質瘤術后復發與假性進展方面的研究予以綜述，從而指導臨床治療，改善患者預后。

1 腦膠質瘤術后假性進展的概況

假性進展(pseudoprogression，PsP)是膠質瘤治療后早期放射性腦損傷的主要表現形式。影像學上，這種現象表現為膠質瘤患者術后同步放化療后3～6個月內術區出現新的強化病灶，類似腫瘤復發，但不改變治療方案，它會逐漸消退或保持穩定[3-4]。不同的研究報道假性進展發生率在10%～40%之間[3，5-6]。假性進展的發病機制尚不明確，認為是對有效治療的過度反應，同時放療會導致血管內皮細胞損傷、血腦屏障破壞、少突膠質細胞損傷進而引起血管擴張、毛細血管通透性增加[3，7]。有報道發現假性進展與O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)啟動子甲基化狀態和異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)密切相關，MGMT啟動子甲基化和IDH1突變患者更容易發生假性進展并且有更好的預后[7-9]。因此假性進展的病理生理特征和相關分子變化需要進一步研究。

2 磁共振功能成像鑒別膠質瘤術后復發與假性進展

2.1 擴散加權成像

擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)是能夠早期對活體組織中水分子擴散進行測量的唯一方法。近年來通過定量分析平均ADC值、累積ADC直方分析[10]以及參數響應圖[11]來鑒別假性進展與復發。Kazdar等[12]研究發現病變平均ADC值大于1.313×10-3mm2/s時，診斷假性進展的敏感性和特異性達到98.3%和100.0%。由于放療后術區病理復雜，不同組織成分以及異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)狀態會對ADC值產生影響，有研究發現與IDH突變型膠質瘤相比，IDH野生型膠質瘤ADC值較低[13]。體素內不相干運動加權成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)是在DWI基礎上形成的一種雙指數模型，能夠同時獲取擴散和灌注參數。Kim等[14]對51例經病理證實為膠質瘤術后復發(31例)及治療后改變(20例)的患者進行IVIM-DWI掃描，得出IVIM灌注參數f累積頻率直方圖第90個百分位數值在腫瘤復發組顯著高于治療后反應組，而擴散參數D和ADC值第10百分位數值明顯低于治療后反應。隨后一項前瞻性研究[15]將IVIM-DWI和三維動脈自旋標記成像(three-dimensional arterial spin labeling imaging，3D-ASL)聯合來評估各參數的鑒別性能，為鑒別膠質瘤術后復發與假性進展提供了新的思路和方法。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)能夠反映組織水分子運動各向異性。有研究[16]發現復發組與假性進展組平均擴散率(mean diffusivity，MD)和分數各向異性(fractional anisotropy，FA)參數值明顯不同，與腫瘤復發相比，假性進展增強區MD值較高而FA值較低。復發后FA升高可能與復發后膠質母細胞瘤可產生大量特異性胞外基質有關，作為腫瘤細胞粘附和隨后遷移的底物。由于治療反應的異質性，高密度細胞腫瘤區和炎癥過程都可引起MD降低。擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是DTI技術的延伸，能夠捕捉水分子的非高斯擴散并反映組織的異質性，該技術可用來監測瘤周水腫區腫瘤細胞的浸潤程度[17]。目前臨床上用DWI衍生技術來區分膠質瘤術后復發與假性進展的研究相對較少。

2.2 灌注加權成像

灌注加權成像(perfusion weighted maging，PWI)是反映組織微血管分布和血流灌注情況的一種技術，目前臨床上常用的灌注成像技術主要包括動態磁敏感對比增強MRI (dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI)、動態對比增強MRI (dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)和動脈自旋標記成像(arterial spin labeling imaging，ASL)。DCE-MRI灌注技術中反映微血管通透性的Ktrans、反映血管外或細胞外空間容量Ve以及反映血管內或血漿內空間容量Vp對治療后膠質母細胞瘤的預后有預測價值。Thomas等[18]研究發現Ktrans值和Vp值具有較高的診斷效能，復發組Ktrans和Vp均高于假性進展組，當Vp＜3.7時，診斷為假性進展的敏感度和特異度分別為85%和79%，當Ktrans＞3.6時，診斷為復發的敏感度和特異度分別為69%和79%。然而有研究[19]發現膠質瘤術后假性進展組的Ktrans值明顯高于復發組，與之前研究結果相反。在實際中大多數DCE數據采集和藥代動力學模型缺乏一致性將會導致研究結果不一致，因此需進一步研究和優化。DSCMRI技術其采集速度較快，后處理簡單，被廣泛應用于臨床。許多研究常用最大或平均相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)來鑒別膠質瘤術后復發與假性進展，Prager等[20]研究認為膠質瘤術后復發組rCBV值明顯高于假性進展組，當rCBV＜1.07時診斷膠質瘤術后假性進展的敏感性和特異性分別為75%和100%；Wang等[16]發現最大rCBV的閾值為4.06對鑒別膠質瘤假性進展與復發有意義。由于灌注圖像后處理協議及標準不同導致閾值缺乏統一性，以及對比劑外滲到血管外或細胞外間隙會低估rCBV值。ASL灌注成像是用動脈血中水分子的動脈自旋標記來研究組織的灌注水平，從而避免滲漏效應。有研究[21-22]發現ASL的腦血流量(cerebral blood flow，CBF)可作為鑒別腫瘤復發與假性進展的獨立預測指標，在定量方面較DSC更準確，并且ASL-CBF與DSCrCBV有密切的相關性。最新一項三維準連續動脈自旋標記技術(three-dimensional pseudocontinuous ASL，3D-pCASL)也被用來鑒別腫瘤術后復發與假性進展，并且可以代替DSC來對患者進展長期隨訪[23]。由于ASL技術信噪比低、掃描時間長、容易受磁敏感性影響等因素制約尚未廣泛用于臨床。

2.3 磁共振波譜成像

磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)利用化學位移原理測定局部腦組織代謝情況，通過檢測膽堿(choline，Cho)、N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、肌酸(creatine，Cr)等代謝物的分布來早期識別正常大腦和腫瘤組織的生物化學模式。有研究報道[12]HGG復發組與假性進展組總Cho/NAA和總NAA/Cr比值有顯著差異，同時發現MRS聯合成像技術可以提高鑒別兩者的準確性。最新研究[24]使用三維平面光譜成像技術監測代謝物比率，發現腫瘤復發組強化區域和瘤周區域Cho/NAA均顯著高于假性進展組。由于膠質瘤復發與假性進展過程中都會出現神經元的缺失或功能低下、無氧代謝增強及血管內皮細胞的損傷，因而會同時伴隨NAA減少、Cho值升高以及大量無氧代謝產物的蓄積，因此單獨使用MRS鑒別二者仍有困難。

2.4 酰胺質子轉移成像

酰胺質子轉移成像(amide proton transfer，APT)是一種基于化學交換飽和傳遞機制，用于檢測生物體內源性移動蛋白和肽的無創分子成像技術。Ma等[25]將酰胺質子轉移成像用于鑒別膠質瘤術后復發與假性進展，發現復發組的平均APT和最大APT轉化率均明顯高于假性進展組，Park等[26]研究發現腫瘤復發組APT90轉化率為(2.8±1.4)%，假性進展組APT90轉化率為(0.8±0.9)%，當APT90轉化率臨界值為1.9%時，鑒別兩者的準確度為72%，同時并發現APT值與細胞增殖指數Ki-67相關，可以作為細胞增殖和治療后反應的預測指標。由于APT成像能間接反映細胞增殖，顯示腫瘤代謝最活躍的部分，因此APT成像不僅能夠鑒別腦膠質瘤術后復發與假性進展，并能為膠質瘤的立體定向活檢和局部治療提供更準確的靶點[27]。

2.5 影像組學

影像組學(Radiomics)在2012年由Lambin等[28]首次提出，它是采用高通量的特征提取算法對海量影像數據信息進行更深層次的挖掘，解析影像與基因和臨床信息關聯，實現個性化、精準化治療。近年來，影像組學在腦膠質瘤診斷、分級、分子分型、療效監測、預后分析等方面取得突破。有研究[29]利用影像組學分析61例膠質母細胞瘤(glioblastoma，GBM)患者術后放化療早期的T1增強圖像(T1-contrast enchanced，T1-CE)、液體衰減反轉恢復(fluid attenuation inversion recovery，FLAIR)圖像、ADC和CBV圖像，提取6472個組學特征，發現MRI結合擴散和灌注成像的影像組學分析，實現了對術后放化療患者早期假性進展與復發的準確預測(AUC=0.90/0.85)。另外一項多中心研究[30]對98例GBM患者DCE和DSC圖像進行影像組學分析，提取Ktrans和rCBV參數圖組學特征，構建分類模型，研究發現灌注成像組學標簽能對兩者進行精準預測(AUC=0.891)。因此影像組學作為新興研究方法可以無創、全面動態地評估腫瘤及其微環境進而監測腫瘤時空異質性，可在臨床廣泛推廣使用。

3 小結與展望

新的成像手段、新的數據處理及圖像分析方法能多方位展現膠質瘤治療后的變化特征，多模態MRI成像與分子分型的融合能為鑒別膠質瘤復發與假性進展提供新的方法和思路，尤其是近年來分子影像、影像組學的發展，能提供反映腫瘤治療后病理生理變化的信息，及時指導臨床治療方案的選擇。由于現在的研究大部分都是小樣本研究，各種技術的不同缺陷，缺乏嚴格的圖像分割、感興趣區的選擇，以及腫瘤組織的異質性，使研究結果缺乏一致性，因此未來更需要大樣本多中心研究進行科學評估。

利益沖突：無。