人副流感病毒的研究進展

周杉杉，扈瑞平，趙培蓓，郭 宏，毛乃穎，許文波

（1.內蒙古醫科大學 基礎醫學院，內蒙古 呼和浩特 010059；2.中國疾病預防控制中心 病毒病預防控制所）

1959 年Andrews 等人首次將其發現的特性與流感病毒、流行性腮腺炎病毒相似，但抗原性與流感病毒不同且有獨特的生物學特性的一組病毒命名為副流感病毒（human parainfluenza virus，HPIVs）。HPIVs分為HPIV1-4 四個血清型，其中HPIV-4 又分為HPIV-4A 和HPIV-4B 兩種亞型，HPIV-1 和HPIV-3為呼吸道病毒屬（respirovirus），HPIV-2和HPIV-4為腮腺炎病毒（rubulavirus）。HPIVs 是常見的呼吸道感染病原體，是繼呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）后引起兒童急性呼吸道感染的又一常見病毒[1,2]，血清學調查顯示絕大多數6～10 歲兒童曾感染過HPIVs[3]。雖然在結構上不同亞型的HPIVs表現出高度的相似性，但各亞型病毒所導致疾病的臨床特點和流行病學特征有顯著差異[3]。

1 HPIVs 的結構和生物學特性

HPIVs 是有包膜的，單鏈負RNA 病毒，在電鏡下呈球形，直徑為150～200nm。病毒基因組大約15,500 個核苷酸，編碼6 種結構蛋白（NP、P、M、F、HN、L）。血凝素-神經氨酸酶蛋白（hemagglutininneuraminidase protein，HN）具有血細胞凝集作用，可以使病毒和含有唾液酸的宿主細胞受體結合，同時HN 蛋白也有神經氨酸酶活性，可以水解唾液酸殘基和使宿主細胞釋放新的病毒[4]。融合蛋白（fusion protein，F 蛋白）屬Ⅰ型糖蛋白，具有使細胞融合的功能和溶解紅細胞的作用。HN 蛋白和F 蛋白是病毒包膜上兩種主要的表面糖蛋白，HPIVs 可通過HN蛋白和F 蛋白的協同作用感染宿主細胞[4]。基質蛋白（M）覆蓋在包膜的內表面，在維持病毒結構完整中起重要作用，同時與HN、F 蛋白交互作用引導病毒的組裝[3]。HPIVs 最大的蛋白質是大蛋白（L），大約有6800 個核苷酸，編碼2333 個氨基酸，在病毒的復制和轉錄過程中具有酶活性[5]。L、P、NP 蛋白與病毒RNA 一起形成病毒核衣殼的核心，NP 蛋白是依賴RNA 的RNA 聚合酶，一個NP 蛋白與6 個核苷酸綁定，形成一個模板，允許L、P 蛋白轉錄，最終復制HPIVs 基因組。P 基因還編碼其他蛋白，這些蛋白在四種血清型之間存在差異，對于病毒復制不是必不可少的[6]。

2 免疫特性及致病性

宿主對HPIVs 的防御是通過體液免疫和細胞免疫介導的[3]。針對兩種表面糖蛋白（HN 和F蛋白）的血清抗體具有中和保護作用[7]。分泌型免疫球蛋白A（IgA）在自然感染后也會發生免疫反應[3]，這些都有利于病毒的清除。另外，CD4+和CD8+T 淋巴細胞對病毒的清除非常重要，產生干擾素，能夠產生短暫的抗病毒效應[8]。HPIVs 感染嬰幼兒后誘導的免疫反應不能有效的保護個體免受再次感染，可能與其免疫系統發育不成熟有關。大齡兒童、青少年和成人也發生HPIVs 再感染，但很少引起相對嚴重的下呼吸道感染[3]。

HPIVs 主要通過人與人直接接觸和飛沫傳播，病毒存在于呼吸道分泌物內。最初感染部位為鼻和口咽部，繼而傳播到下呼吸道，感染2～5d 后病毒復制到達高峰。疾病的嚴重程度與感染部位密切相關，輕微的上呼吸道感染多發生于鼻咽部，累及下呼吸道時會引起嚴重疾病，如支氣管炎，肺炎等。但當病毒累及氣管聲門下區出現氣道阻塞引起喉炎時，則出現聲音嘶啞、咳嗽和喘鳴，嚴重時可出現缺氧，最終可致呼吸衰竭。疾病的嚴重程度還取決于HPIVs的病毒滴度、型別及宿主遺傳性等。

3 流行病學特征

HPIVs 廣泛存在于自然界，是引起社區獲得性呼吸道感染的常見病原體，可引起兒童的呼吸道感染，以5 歲以下幼兒為主，且HPIV-3 是最主要的血清型[9,10]，同時HPIVs 也可感染免疫低下人群，在黎巴嫩兒童癌癥中心的一項研究中顯示，HPIVs 的檢出率為26%，僅次于RSV（45.45%）[11]。HPIVs 感染呈全球性分布，在不同地區、不同年份的流行病學特征不同，可能與氣候條件差異有關。HPIVs 的流行特征與亞型有密切關系。

3.1 HPIV-1、HPIV-2

以往研究顯示HPIV-1、HPIV-2 感染多發生在秋季和冬季，隔年流行一次[12]，但在最近巴西一項長達28a 的研究中并沒有發現這種兩年循環一次的流行模式，在該研究中，HPIV-1 的檢出率為16.24%，HPIV-2 的檢出率為42.43%，并且在2008 年及2009年HPIV-2 都有較大的流行[13]。HPIV-1、HPIV-2 的發病年齡為2mo 至7 歲，其中85%的患兒年齡小于3歲[14，15]。總之，這兩型常常在秋末或冬初流行，但大部分研究的樣本量均較少，仍需多地區、大樣本量、長時間的流行病學監測進一步說明。

3.2 HPIV-3

HPIV-3 是HPIVs 引起下呼吸道感染中最常見型別，感染率在各血清型中最高，持續時間較長，幾乎常年均可檢出，主要流行于春夏季，嬰幼兒普遍易感，巴西研究顯示[13]，1 歲以下的嬰兒感染率高達78.85%。此外，HPIV-3 感染亦可見于免疫抑制或惡性腫瘤的患兒。韓國的一項調查[16]發現在一些身患血液系統惡性腫瘤或其他血液疾病的病人，至少有三分之一的病人感染HPIV-3，這與社區感染的輸入和院內傳播有很大關系。

3.3 HPIV-4

HPIV-4 曾經被認為僅散發存在，感染率較低，僅引起輕微的呼吸到感染癥狀。但我國湖南省的一項研究[9]發現，HPIV-4 的感染率（3.63%）并不低于HPIV-1（1.55%）和HPIV-2（0.51%），在研究的28例HPIV-4 的病人中，有20 例的血清型為HPIV-4A，8 例為HPIV-4B，且年齡都在5 歲以下，其中3歲幼兒為高發人群。國外也有研究[17]顯示，HPIV-4的感染率高于HPIV-2。目前HPIV-4 的感染情況需進一步研究和調查。

此外，既往流行病學調查[18]顯示，HPIVs 感染還存在混合感染現象，包括亞型間混合感染以及合并其他類型病毒感染，如流感病毒、腺病毒、單純皰疹病毒及RSV 等。

4 臨床特點

HPIVs 主要引起呼吸道感染性疾病，包括上呼吸道感染及下呼吸道感染，如咽扁桃體炎、支氣管肺炎、喉炎、急性支氣管炎等。不同亞型的HPIVs引起臨床疾病及臨床表現不同，HPIV-1、HPIV-2 是引起急性支氣管、支氣管肺炎的主要亞型，而咽扁桃體炎、喉炎則多見于HPIV-3[19]。HPIV-4 可引起社區獲得性肺炎及支氣管炎[20]，HPIV-1、HPIV-2 可表現為鼻塞、肌痛、關節痛，較少有發熱，而HPIV-3則多出現發熱、咳嗽、鼻炎等[13]。

5 治療原則

HPIVs 感染可使人免疫功能下降，目前尚未發現抗HPIVs 感染的有效藥物，多數為對癥治療。對于喘息明顯或出現嚴重呼吸道阻塞者可用皮質類固醇類藥物治療，如地塞米松、潑尼松等，也可布地奈德霧化治療，而對于利巴韋林治療HPIVs 感染需要進一步證實[21]。

6 總結

急性呼吸道感染（acute respiratory tract infection，ARTI）是引起嬰幼兒就診和住院的最常見原因，也是該年齡組人群發病和死亡的主要原因[22]。而80%的感染是由病毒引起的[17]。其中HPIVs 是引起ARTI 的主要病原體之一。一些發達國家（如美國、西班牙）[23,24]也有類似報道。發展中國家，如巴西[25]在關于HPIVs 流行病學研究中報道，在上呼吸道感染的兒童中，病毒檢出率為35%，其中HPIVs占16%。所以對HPIVs 的早發現、早治療顯得至關重要。隨著對其流行病學的研究及基因特征分析，對于HPIVs 的感染有了更深入的了解，能夠指導醫生臨床用藥，從而提高治療的有效性。