糖尿病和非酒精性脂肪性肝病相關肝細胞癌的相互關系

張永超， 李 威

首都醫科大學附屬北京地壇醫院 腫瘤診治中心， 北京 100000

肝細胞癌(以下簡稱肝癌)是世界上發病率位居第五、病死率第二的惡性腫瘤，在美國，肝癌已成為所有癌癥中增長速度最快的癌癥[1]。世界衛生組織根據每年發病率預測，到2030年，全球每年估計將有超過100萬人死于肝癌[2]。目前肝癌的主要病因是HBV、HCV感染和過度飲酒。但是隨著乙型肝炎疫苗接種的推廣和直接抗病毒藥物的應用，HBV和HCV相關肝癌將會在未來大幅度減少。另一方面，近些年來由于人們生活水平改善及生活習慣改變所引起的肥胖、糖尿病等代謝綜合征越來越普遍，與之相關的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)引起的肝癌發病率正逐年上升[3]。

糖尿病是肝癌的危險因素之一，多項研究表明，糖尿病會增加2～3倍患肝癌的風險[4]。胰島素抵抗(IR)不僅與NAFLD高度相關，并且在NAFLD的發病過程中扮演著關鍵角色，而70%以上的糖尿病患者中也同時伴有NAFLD[5]，鑒于目前2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的龐大數量，由此也可以推斷出潛在NAFLD患者數量巨大,并且這些患者進展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝癌的風險也很高。本綜述根據最新有關研究進展，探討糖尿病與NAFLD相關肝癌的相關性。

1 NAFLD和肝癌

NAFLD是指在排除飲酒史的情況下，以肝細胞內異常脂質沉積為主要病理特征的臨床綜合征。其疾病類型包括從單純性脂肪肝(NAFL)到NASH、非酒精性脂肪性肝炎相關肝纖維化 (NASH-LF)及非酒精性脂肪性肝炎相關肝硬化(NASH-LC)，最終可發展成肝癌[6]。

全球人群中NAFLD的患病率估計為25%，而進展為NASH的患病率在3%～5%[7]。在NAFLD患者中，每1000人每年肝癌的估計發生率為44%(范圍：29%～66%)，而在NASH-LC患者中，每1000人每年有9～26人發生肝癌[8]。美國SEER登記處統計2004年-2009年4929例肝癌病例中，14.1%的肝癌是由NAFLD引起，并且在這6年間NAFLD相關肝癌患者以9%的年增長率增加[9]。在美國，NASH已經成為肝移植的主要適應證，在2004年至2015年間，肝移植登記的NASH相關肝癌患者數量增加了10倍，這反映了美國肝移植患者中NASH-LC合并肝癌的疾病負擔日益加重[10]。此外，與其他病因所致肝癌患者相比，NAFLD相關肝癌患者生存期更短，其1年內的死亡風險提高了1.2倍[9]。

2 NAFLD進展為肝癌的機制

NAFLD如何發展為肝癌的機制尚不完全清楚，目前認為NAFLD會通過多個機制導致肝癌。

2.1 代謝因素與NASH相關肝癌的關系 首先，脂肪累積導致肝細胞脂肪變性。人們過多攝入脂肪以及大部分NAFLD患者伴有IR和高胰島素血癥會造成脂代謝異常，脂肪組織分解增加，使進入肝臟的游離脂肪酸增加，造成肝內脂肪堆積和脂肪變性[11]。而IR和游離的脂肪酸也會導致包括TNFα、IL-6、瘦素在內的炎性細胞因子釋放增加，同時下調脂聯素分泌。這些變化會促進炎癥的發展，導致肝細胞死亡、代償性增殖以及最終的癌變[12]。

2.2 氧化應激與NASH相關肝癌的關系 脂代謝異常時，肝細胞線粒體內過多脂質堆積，使線粒體發生結構和功能改變，產生大量的活性氧(ROS)[13]。ROS會造成DNA損傷，使疾病進一步進展。目前已有研究表明，與沒有發展為肝癌的NASH患者相比，NASH相關肝癌患者DNA損傷程度更大。此外，ROS還和慢性炎癥反應相關，促進NASH進展為肝癌[14]。

2.3 自噬與NAFLD相關肝癌的關系 自噬在肝癌的發生發展中起雙重作用。在NAFLD患者中，自噬可以通過吞噬氧化應激損傷的細胞器，減少對細胞的損傷。而過多的甘油三酯和游離脂肪酸可以通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，抑制自噬導致肝臟氧化應激增加[15-16]。另一方面，自噬在腫瘤形成后，可以降解DNA、細胞器等為腫瘤提供能量[17]。

2.4 腸道微生物與NAFLD相關肝癌的關系 有證據表明NAFLD患者腸道功能紊亂，腸壁滲透性增加。來自腸道細菌的脂多糖可以作用于Toll樣受體，激活核因子(NF)κB，釋放TNFα、IL-6、IL-1α等細胞因子加重炎癥反應和纖維化，促進NASH進展為肝癌。最近還有研究表明，革蘭陽性菌成分脂磷壁酸可以與脫氧膽酸共同作用，通過增強肝星狀細胞衰老相關表型抑制CD8+T淋巴細胞的抗腫瘤作用，促進肝癌的發生。此外，腸道微生物變化還能導致ROS的產生，從而引起煙酰胺腺嘌呤二核苷酸DNA損傷以及增加肝癌發生風險[18]。

2.5 免疫反應與NAFLD相關肝癌的關系 研究[19]表明，長期高脂飲食但缺乏膽堿飼養的小鼠會激活肝內CD8+T淋巴細胞和自然殺傷細胞，導致NASH相關肝癌的發生，還會激活肝細胞淋巴毒素β受體和NF-κB進而促進NASH發展為肝癌。此外，NASH還可以誘導肝內CD4+T淋巴細胞的選擇性減少，而CD4+T淋巴細胞減少也會加速肝癌的發展[20]。

3 NAFLD和糖尿病的關系

肝臟是全身代謝的關鍵器官，在IR和糖尿病的發生過程中有重要作用。這些過程背后的機制尚不完全清楚，但涉及脂肪累積、能量代謝改變和炎癥信號激活多個方面。IR是糖尿病公認的發病基礎，引起IR的主要原因是肥胖。糖尿病合并NAFLD的患者多伴有肥胖、高血脂及BMI增高。肥胖人群中，過多游離脂肪酸在肝臟中合成三酰甘油，這不但會引起脂肪細胞缺氧形成慢性炎癥，還會激活巨噬細胞。巨噬細胞產生多種細胞因子作用于胰島素靶細胞，啟動細胞信號轉導通路，導致胰島素受體底物磷酸化，從而抑制胰島素信號轉導，造成IR。IR可形成高胰島素血癥，導致肝臟脂質消耗降低以及合成增多。另外，肝內的乙酰輔酶 A 產生增加，丙酮酸和乙酰輔酶 A 轉化為丙二酸單酰輔酶 A 的比例升高，導致肝臟脂肪樣變。過多的游離脂肪酸在線粒體內會產生大量ROS，造成線粒體膜、線粒體DNA損傷以及胰島細胞損傷。NAFLD從單純脂肪變性到 NASH，最后發展為肝纖維化是多因素影響的漫長、復雜過程[21]。

NAFLD患者通常具有IR，且易進展為糖尿病[22]。另一方面，大量糖尿病患者患有NAFLD并易導致進展為NASH、NASH-LF[23]。通過瞬時彈性成像測量肝臟硬度的研究[24-25]表明，糖尿病患者的進展期纖維化率較高，最高可達17.7%。此外，使用MRI評估肝臟質子密度脂肪分數和磁共振彈性成像來評估肝臟硬度的研究[26]中，也證實了在糖尿病患者中NAFLD和進展期纖維化的發生率很高。肝組織活檢研究[21]表明，糖尿病患者發生NASH的風險約為40%。其他研究也顯示，糖尿病與NASH密切相關，其中包括已經進展為輕度和進展期纖維化的NASH患者。根據病理組織的研究[21]進一步發現，糖尿病患者的NAFLD較非糖尿病患者更為嚴重，NASH發生率高達80%，30%～40%的患者有進展期纖維化。

糖尿病和NAFLD同時存在會影響患者預后。一項納入18萬人的真實世界研究[27]調查了NAFLD患者肝硬化及肝癌的風險和預后因素，結果表明糖尿病是患者晚期肝病結局的獨立預測因素。此外，NAFLD患者中并發糖尿病亦是中到重度肝纖維化患者預后的獨立預測因素[28]。另一方面，糖尿病患者存在NAFLD也會增加繼發視網膜病變、腎病和心血管疾病的風險，以及增加患者的病死率[29-30]。

4 糖尿病與NAFLD相關肝癌的關系

糖尿病可以通過多種機制促進肝癌發生。

(1)糖尿病可以通過刺激胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)信號促進腫瘤發生。IGF-1和IGF-2可以刺激細胞生長和抑制凋亡，在糖尿病患者中IR和高胰島素血癥降低IGF結合蛋白的濃度，增加IGF-1和IGF-2的生物利用性，導致細胞增殖和凋亡失衡，易誘發腫瘤形成[31]。此外，IGF還能通過PI3K/β-catenin介導的途徑激活Wnt信號通路，促進肝癌的發生[32]。

(2)糖尿病導致的高血糖引起線粒體功能障礙，導致ROS生成增多，促進多元醇途徑、晚期糖基化終末產物形成(advanced glycation end products，AGE)。ROS可以損傷DNA，導致基因突變、誘導腫瘤生成。此外，ROS還能氧化蛋白激酶C促使腫瘤轉移[33]。AGE形成后與其受體RAGE結合，激活下游通路，最終會激活NF-κB促進腫瘤形成[34]。

(3)糖尿病會影響固有免疫和獲得性免疫。糖尿病患者中，自然殺傷細胞活化受體NKG2D缺陷[35]，T淋巴細胞比例失調，造成免疫功能受損。而免疫功能受損、免疫監視減弱，可以導致惡性細胞躲避宿主的免疫監視以致誘發腫瘤[36]。

在西方國家，肝癌相關的病死率正在上升，這些患者通常是伴有代謝綜合征或糖尿病的老年患者。Dyson等[37]研究發現，2000年-2010年間，英國紐卡斯爾附近地區NAFLD相關肝癌增加了10倍。在他們的隊列中，患有代謝綜合征和糖尿病的肝癌患者人數顯著增加。據報道[38]，NASH相關肝癌患者并發糖尿病、高血壓和肥胖的比率很高。此外，調查美國肝癌患者危險因素的人群歸因分值研究[39]表明，2型糖尿病和肥胖所占比例最大。

目前已經證實糖尿病患者發生肝癌的風險較高，NAFLD和NASH肝硬化患者發生肝癌的概率也較高。糖尿病患者和NAFLD患者具有共同的發病機制，可以相互促進疾病進展，但是對于糖尿病和NAFLD相關肝癌的關系尚有爭議。

目前已經有多項研究表明糖尿病與NAFLD患者進展為肝癌呈正相關，甚至會增加NAFLD患者進展為肝癌的風險[8，40-43]。但是這些研究大多數為回顧性研究，缺乏可能產生混雜因素的數據。此外，由于數據來源不同，NAFLD的診斷標準也存在差異。另一方面，也有其他回顧性研究和NAFLD-LC患者進展為肝癌相關風險因素的Meta分析，研究結果并沒有得出糖尿病會影響NAFLD患者肝癌發生的結論[44-45]。但是這些研究納入的患者較少是其主要局限。因此未來需要大型前瞻性研究進一步驗證糖尿病是否影響NAFLD患者進展為肝癌。

5 結語

隨著生活條件的改善，肥胖已經成為人群中一個無法逃避的問題。而由肥胖以及其導致的IR又為NAFLD和糖尿病提供了致病基礎。病毒性肝炎抗病毒治療逐步取得成效的同時, NAFLD患者數量正在不斷上升，因此NAFLD有可能替代病毒性肝炎成為未來導致肝癌的重要病因。糖尿病和NAFLD都對肝癌發生有著不利的影響，對于糖尿病合并NAFLD的患者，未來研究的重點應更關注二者之間的確切關系，探討其相互影響的發病機制，以及二者共同促進進展為肝癌的發病機制。另外，糖尿病合并NAFLD 的診斷通常依靠生化指標和影像學，早期階段易被人忽視，由此可能會導致這些患者發展為肝癌的概率增加，所以應該制訂相關疾病的合理檢查方法和隨訪周期。現公布的 NAFLD 指南尚無標準的治療方法，但是生活方式干預和控制體質量仍被認為是其主要治療方法。目前一些降糖藥物已經提出可以改善脂肪變性，但是對于患有糖尿病的NAFLD相關肝癌患者，降糖藥物是否可以改善患者生存期、提高生活質量仍需要大量臨床研究證實。