肝細胞焦亡和炎性小體顆粒釋放誘發肝星狀細胞活化和肝纖維化

【據JournalofHepatology2020年8月報道】肝細胞焦亡和炎性小體顆粒釋放誘發肝星狀細胞活化和肝纖維化(作者Gaul S等)

肝細胞死亡增加導致急性和慢性肝病的病理改變。肝細胞焦亡和細胞外炎性小體釋放在肝病中的作用尚不清楚。

來自美國圣地牙哥加利福尼亞大學兒科部的Gaul等使用原代小鼠和人肝細胞、肝細胞特異性L351P Nlrp3KICreA小鼠和GsdmdKO小鼠研究肝細胞焦亡及其對肝臟炎癥和損傷的影響。從突變型NLRP3- yfp HEK細胞中分離到細胞外NLRP3炎性體，并在LX2和原代人肝星狀細胞中研究內化。進一步使用了154例經活檢證實的NAFLD成人受試者的肝細胞(西澳大利亞奈德蘭茲查爾斯·蓋德納爵士醫院)。

證明在NLRP3炎性小體激活后，小鼠和人的原代肝細胞可發生焦亡，隨后NLRP3炎性小體蛋白的釋放可放大和延長炎性小體驅動的纖維化。通過阻斷半胱天冬氨酶和Gasdermin D的激活，可以抑制焦亡。在非酒精性脂肪性肝炎患者的肝臟和血清中檢測到活化的caspase-1，并與疾病嚴重程度相關。Nlrp3KICreA小鼠在正常鼠糧下表現出自發性肝纖維化，在低劑量脂多糖治療后，小鼠對肝臟損傷和炎癥的敏感性增加。機制上，肝星狀細胞吞噬細胞外NLRP3炎性小體顆粒，導致IL-1β分泌增加和α-平滑肌收縮蛋白表達增加。當細胞被內吞抑制劑細胞松弛素B預處理后，這種作用就消失了。

這些結果表明，肝細胞焦亡和炎性小體成分的釋放是一種誘導肝損傷和肝纖維化進展的新機制。

摘譯自GAUL S, LESZCZYNSKA A, ALEGRE F, et al. Hepatocyte pyroptosis and release of inflammasome particles induce stellate cell activation and liver fibrosis[J]. J Hepatol， 2020： S0168-8278(20)30522-5.